Д-р Ханс Йоахим Андерс

кристално-индуцирана

Nephrologisches Zentrum, Medizinische Klinik und Poliklinik IV

Klinikum der Universität München, Ziemssenstrasse 1

DE – 80336 München (Германия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Значителен брой бъбречни заболявания включват кристални микрочастици, които допринасят за механични препятствия, локално вътребъбречно възпаление и увреждане на тъканите. Кристалните нефропатии могат да бъдат разделени на три подгрупи [1]: бъбречна исхемична поради съдови калцификации или кристална емболия (тип 1), интра- и екстратубуларни кристални утайки, причиняващи тубулни увреждания (тип 2), и нефролитиаза, причиняваща обструктивна нефропатия (тип 3) ( Фиг. 1). Традиционно изследванията върху патофизиологията на кристалните нефропатии се фокусират върху физикохимичните свойства на минералите в урината, пренасищането и инхибирането на растежа на кристалите. Натрупващите се данни сега обогатяват тези концепции чрез механизми на вътребъбречна адхезия на кристали, индуцирано от кристали възпаление и клетъчна смърт, които свързват локалните кристални отлагания с голям брой различни заболявания в и извън бъбреците, наричани „кристалопатии“ [2]. Тук накратко обобщаваме клиничните прояви и патофизиологичните механизми на такива кристални нефропатии.

Фиг. 1.

Трите вида кристални нефропатии. Тип 1 причинява предимно остри бъбречни инфаркти (напр. Холестеролна емболия) или хронична исхемия (напр. Атеросклеротична стеноза на бъбречната артерия). Тип 2 причинява предимно тубулни наранявания или директно чрез индуциране на некроптоза или апоптоза от тубуларни клетки, или индиректно чрез индуциране на възпаление или тубулна обструкция. Тип 3 е представен от уролитиаза, която причинява или бъбречна колика, или хронична обструктивна нефропатия. Всеки от класовете може да включва няколко вида кристали, най-разпространените от които са изобразени чрез сканираща електронна микроскопия. Размерът на кристалите обикновено е в микрометър, с изключение на цистеин, който има по-големи размери.

Кристална нефропатия тип 1: Емболия на бъбречния холестерол

Емболия на кристали на холестерол (CCE) се появява, когато емболите на кристалите на холестерола (CCs), възникнали в резултат от разкъсването на атеросклеротична плака от аортна или други основни артерии, блокират по-малки артерии (150–200 μm в диаметър), което може да засегне бъбреците, кожата, стомашно-чревната система, очите, мускулите, костите, мозъка, нервите, вътрешните органи и крайниците [3]. Тъй като бъбреците са разположени близо до коремната аорта, те са най-честият прицелен орган на CCE [3]. Въпреки това, диагностиката на бъбречните CCE е трудна и противоречива и често се основава на наличието на утаяващо събитие, бъбречна недостатъчност и периферна CCE. Клинично, бъбречната CCE може да бъде остра, подостра или хронична [3].

Кристална нефропатия тип 2: Интратубуларна кристална формация

маса 1.

Остри или хронични кристални индуцирани бъбречни заболявания

Пациентите с напреднало чернодробно заболяване задържат високи нива на жлъчни соли в кръвообращението, както е клинично видно от тежката жълтеница. Веднъж филтрирани в бъбреците, жлъчните соли могат да се утаят и да образуват отливки, които пречат на нефроните. В допълнение, жлъчните соли и билирубин предизвикват директни токсични ефекти върху бъбречните тубуларни клетки. Нефропатията на жлъчката може да бъде фактор, допринасящ за така наречения „хепаторенален синдром“ [15]. Други стомашно-чревни разстройства като цьолиакия, възпалително заболяване на червата или предишна операция на чревен байпас могат да бъдат свързани с оксалатна нефропатия [16]. Всички тези състояния са свързани с повишена абсорбция на чревния оксалат, което предполага хипероксалемия и хипероксалурия. Вътре в нефрона оксалатът не кристализира до дисталния канал, мястото на секреция на калций. Образуването на микрокристали, адхезията на кристали към мембраните на луминалните тръбни клетки и растежът на кристалите могат да повлияят на нефронната функция и да причинят AKI или CKD [16]. Нефрокалцинозата също е проява на множество редки генетични метаболитни или бъбречни нарушения, изброени в Таблица 1 [1, 14, 17].

Много механизми допринасят за AKI, свързан с рабдомиолизата. Нараняването на мускулни клетки следва освобождаване на миоглобин, който се филтрира свободно и може да се утаи в бъбречните каналчета, особено по време на хиповолемия, често съвпадаща при жертви на земетресение или автомобилна катастрофа [18]. Дехидратацията също е често срещан кофактор в кристално индуцирания АКИ, свързан с излагане на лекарства, токсини или хранителни компоненти, които са склонни да кристализират в урината. Богатите на оксалати хранителни продукти като причина за вторична хипероксалурия и остра оксалатна нефропатия включват спанак, ядки, черен чай, ревен и някои плодове, особено когато чревните аномалии увеличават усвояването на оксалати. Добавки с витамин С или случайно поглъщане на полиетилен гликол предизвикват остра оксалатна нефропатия, тъй като оксалатът е техният основен водоразтворим метаболит надолу по веригата [19, 20]. Натриевият фосфат, компонент на перорални очистителни средства на червата, често използвани преди колоноскопия, може да причини масивно интратубуларно утаяване на кристали на калциев фосфат, което води до остра фосфатна нефропатия [21]. И накрая, сулфаметоксазол, индинавир, ацикловир и други лекарства могат да причинят остро увреждане на бъбреците, особено когато високите дози съвпадат с ниския прием на течности [22].

Патофизиология на АКИ

Пренасищането на урината поради индуцирана от дехидратация концентрация или широко излагане на кристалообразуващи вещества води до кристализация на разтворените вещества в бъбречните тубули [20]. След това тези отложени кристали допринасят за увреждане на бъбреците чрез индуциране на директна и индиректна цитотоксичност, както и чрез създаване на верига за автоматично усилване на некроинфламация [23-25].

Фиг. 2.

Молекулни механизми на кристално-индуцирано некроинфламация. Бъбречните клетки се опитват да усвоят кристали, отложени в бъбреците във фаголизозоми, след като ги погълнат от фагоцитоза. Това води до освобождаване на Ca 2+ в цитозола и последващо активиране на калпаини, което води до освобождаване на IL-1α, което създава възпаление. Въпреки това, по-големите и несмилаеми кристали индуцират лизозомна дестабилизация и по този начин освобождават катепсин В в цитозола. Катепсин В и реактивни кислородни видове активират домейните NACHT, LRR и PYD, съдържащи протеин 3 (NLRP3), инфламазом и предизвикват секреция на зрял IL-1β. Катепсин В също така разцепва RIPK1, което води или до медиирана от каспаза апоптоза, или до RIPK3- и MLKL-медиирана клетъчна некроптоза при липса на каспаза 8. Умиращите бъбречни клетки отделят различни DAMPs и алармини, които допринасят за бъбречното възпаление. Някои провъзпалителни цитокини могат също да предизвикат регулирана клетъчна смърт в съседни живи клетки и по този начин да създадат верига за автоматично усилване на некроинфламация. ВЛАГИ, молекулярни модели, свързани с опасността; MLKL, подобен на домейн киназа от смесена линия; RIPK1, взаимодействаща с рецептора серин/треонин-протеин киназа 1; RIPK3, взаимодействаща с рецептора серин/треонин-протеин киназа 3.

Непряка кристална цитотоксичност. Кристалите могат също така да предизвикат некроза на тубуларните клетки индиректно чрез некроинфламация [23] (фиг. 2). Кристално-индуцираната клетъчна некроза води до освобождаване на свързани с опасността молекулни модели, високомобилен групов протеин 1, хистони, митохондриална ДНК, деметилирана ДНК и РНК, АТФ, пикочна киселина и двуверижна ДНК в извънклетъчното отделение [23] . Тези фактори могат да предизвикат регулирана некроза на съседни клетки чрез ангажиране на рецептори на смъртта на тяхната повърхност [7, 23]. Освен това, поради силния си основен заряд, извънклетъчните хистони нарушават плазмените мембрани на съседните живи клетки и по този начин влошават бъбречното увреждане [30]. Освен това се съобщава, че широк спектър от кристали с различен размер и форма предизвикват неутрофилна некроптоза [31, 32]; обаче дали индуцираната от кристали неутрофилна некроптоза допринася за кристалните нефропатии остава неизследвано до момента.

Кристално индуцирано бъбречно възпаление. Както бе споменато по-рано, индуцираната от кристали клетъчна некроза води до освобождаване на свързани с опасността молекулни модели, алармини, хистони, протеази и др., Които също могат да предизвикат възпаление чрез активиране на Toll-подобни рецептори (TLR). Некрозата на тубуларните клетки насърчава притока на левкоцити в бъбреците, както и активирането на комплемента, като по този начин засилва бъбречната некроинфламация [24]. В допълнение, кристалите също активират NLRP3 инфламазома в бъбречните фагоцити и индуцират секреция на зрял IL-1β по време на кристална нефропатия [33]. Разнообразие от кристали споделят подобни механизми на активиране на инфламазома на NLRP3 - например фагоцитоза, производство на реактивни кислородни форми, освобождаване на катепсин В и изтичане на калий [33, 34]. Освен това зрелият IL-1β създава последващо възпаление чрез IL-1 рецептора [33]. Някои кристали могат също да предизвикат възпаление по други пътища в допълнение към активирането на инфламазома. Например, директното мембранно свързване на кристали MSU индуцира сортиране на липидите на клетъчната повърхност и активиране на тирозин протеин киназа Syk по независим от рецептора начин [34].

Активирането на NLRP3 инфламазоми предизвиква клетъчна смърт, която се нарича пироптоза [7]. Въпреки че кристалите не индуцират директно пироптоза на тубуларни клетки [5, 6], шансовете за тубулна клетъчна смърт чрез пироптоза не могат да бъдат пренебрегнати в кристалните нефропатии. Някои възпалителни цитокини (напр. TNFα) задвижват некроптозата на тубуларните клетки, за да подобрят AKI, индуциран от оксалатни кристали [5]. Предлага се също така множество катепсини да регулират индуцираната от кристали клетъчна смърт по независим от възпалението начин [35]. Освен това физическото запушване на луменния канал от самите кристали или некротичните клетъчни клетки допринася за намаляване на бъбречната функция при кристални нефропатии [1]. Всички тези процеси съставляват веригата за автоматично усилване на некроинфламацията [7, 23]. Интересното е, че наскоро инхибиторен С-тип лектинов рецептор (Clec12a) беше идентифициран като инхибиторен рецептор за MSU, който регулира възпалението в отговор на клетъчна смърт [36], въпреки че неговият принос за потискането на кристално индуцираното бъбречно възпаление остава да бъде проучен.

Патофизиология на ХБН

Кристална ХБН, наричана още бъбречно-каменна болест, ако често е резултат от генетични нарушения, които усилват синтеза на определени минерали или метаболити до такава степен, че концентрацията им в урината достига пренасищане, което води до тяхната кристализация (Таблица 1). Терминът нефрокалциноза се отнася само до наличието на калциев фосфат и калциеви оксалатни кристали в бъбреците. Камъните в бъбреците обаче съдържат кристали на пикочна киселина и аденин, в допълнение към кристалите, съдържащи калций.

Сайтове за интраренална кристализация. (а) Проксималната тубула. Това е най-предпочитаното място на кристализация в бъбреците поради неговата естествена функция. Проксималните тубули реабсорбират по-голямата част от гломерулния филтрат и по този начин концентрират урината, която благоприятства пренасищането и кристализацията на минерали, метаболити, малки протеини като леки вериги и др. (B) Дебелата възходяща верига на Henle. Той реабсорбира хлоридни йони от урината, което води до подкисляване на урината, благоприятства кристализацията на литогенни разтворени вещества като пикочна киселина и отделя калциеви йони в урината, благоприятствайки кристализацията на калций-съдържащи разтворени вещества като калциев фосфат и оксалат. В допълнение, той секретира уромодулин, който засилва образуването на отливки, заедно с леки вериги, некротични отломки, както и миоглобин [1]. (в) Медуларните събирателни канали. Те пасивно отделят урея с урината и следователно са предпочитаните места за кристализация на пикочна киселина в бъбреците [37]. (г) Интерстициалното отделение. Екстратубулацията на интратубуларни кристални запушалки води до кристален гранулом в бъбречния интерстициален отдел [38]. Наличието на кристални грануломи е характерна характеристика на някои форми на кристална ХБН, напр. Уратна нефропатия.

Макрофагите, които често имат вид на гигантски клетки, граничат с екстратубуларните кристални плаки в интерстициалния отдел, което води до термина „кристален гранулом“ [1]. Смята се, че те допринасят за отстраняването на кристалните отлагания чрез фагоцитоза и храносмилане [1]. Последователно, стимулиращият колонии фактор потиска отлагането на бъбречните кристали чрез индуциране на М2 макрофаги в бъбреците на хипероксалурични мишки [43]. Към момента обаче молекулярните механизми, които предизвикват образуването на кристални грануломи в кристална ХБН, са неизвестни.

Освен това самата процедура на кристализация има имуностимулиращи ефекти - напр. Високи концентрации на пикочна киселина активират TLR (TLR4) и индуцират експресия на инфламазомни компоненти [34], докато оксалатните йони индуцират експресия на хемокини и остеопонтин, които регулират възпалението [44]. Освен това, кристалните тапи се придържат към тръбния лумен и причиняват запушване, което води до намалена бъбречна функция. Кристалната адхезия към тубуларен епител се регулира от няколко повърхностни молекули като CD44, анексин II, остеопонтин, фосфатидилсерин, хиалуронан, както и TNF рецепторно сигнализиране [45-47].

Кристална нефропатия тип 3: уролитиаза

Нефролитиазата, уретеролитиазата или цистолитиазата могат да причинят загуба на нефрон, бъбречно възпаление и фиброза като проява на обструктивна нефропатия. В популацията на Северна Америка 7–11% са засегнати от уролитиаза, с превес на мъжки индивиди; въпреки това, ХБН като очевидна последица от уролитиазата се разпознава само при малък процент от образуващи камъни [45]. Много фактори допринасят за уролитиазата, но наследствените метаболитни заболявания, свързани с повишено производство на цистеин, пикочна киселина или оксалат, са парадигматични примери, илюстриращи патогенезата на кристалурията и образуването на камъни (Таблица 1). Варианти в гени, кодиращи минерални или метаболитни транспортери, които насърчават пренасищане на минерали или метаболити в урината, са друга често срещана причина за уролитиаза [17]. Освен това диетите, богати на фруктоза или оксалат, заедно с нисък прием на течности или прекомерно изпотяване или диария, могат да имат синергични ефекти върху образуването на микрокристали и камъни [45, 48].

Уролитиазата най-често се проявява като бъбречна колика или внезапна поява на крещендо и декрецендо при болка в хълбока или ингвиналната област. Олигурия отсъства, освен ако двустранната уролитиаза не причинява едновременна обструкция [49]. Каменното преминаване или отстраняване облекчава натиска и болката. Най-често камъните внезапно се мобилизират от чашките на бъбречното легенче, но задействащите събития остават до голяма степен неизвестни. По време на преминаване на камък, грапавата повърхност на зъбния камък, заедно с механичните сили на уретерната перисталтика, може да причини увреждане на лигавицата, кървене и подуване на мястото на запушване. Въпреки тревожната клинична картина, бъбречната колика не е непременно свързана с дългосрочни нарушения на функцията на пикочните пътища, освен ако хроничната обструкция не води до обструктивна нефропатия и необратима загуба на нефрон.

Образуването на зъбен камък често инициира при плаките на Randall вътре в бъбречното легенче, т.е. интерстициални апатитни плаки, образувани по тънки части на бримките на Henle [46]. Плаките Randall са предпочитано място на нидус за калциево-оксалатни камъни. Интерфейсът плака-камък е многослойна лента, състояща се от матрични молекули като уринен гликопротеин на Tamm-Horsfall и кристали калциев оксалат. Всъщност, въпреки че уромодулинът инхибира образуването на луминални кристали, той е редовен компонент на интерстициалните кристални плаки. Местата на образуване на камъни от брушит и хидроксиапатит в бъбречното легенче са запушалки вътре в каналите на Белини и образуването на вътрешни медуларни събирателни канали. Такива запушалки възникват при илеостомия, резекция на тънките черва или бариатрична хирургия, както и при цистинурия, първичен хиперпаратиреоидизъм или първична хипероксалурия [50].

При здрави бъбреци зародишът на кристали не води непременно до прикрепване или растеж на кристали [46]. Всъщност увреждането на епитела или отсъствието на инхибитори на кристализация засилва адхезията на кристалите към тубуларния епител [38, 46]. Например, собствени експерименти предполагат, че рецепторите на TNFα медиират адхезията на кристали калциев оксалат към тубуларния епител чрез индуциране на експресията на молекули на адхезия на кристала на луминалната повърхност [47]. Въпреки това, процесът на адхезия и растеж на калциево-оксалатни камъни в плаките и запушалките на Randall, които пречат на каналите на Bellini, остава слабо разбран. Някои фактори включват състава на запушалката, потока на урината и пренаситеността на минералите [38, 46].

Обобщение

Кристалите допринасят за увреждане на бъбреците, включващи голямо разнообразие от различни патомеханизми. Съдовите прояви (тип 1) включват отлагания на калциев фосфат вътре в съдовата стена или отлагания на CC в атероматозни плаки, които и двете могат да допринесат за бъбречна исхемия, като допринасят за стеноза на бъбречната артерия или от холестеролна емболия. Пренасищането на минерали или някои протеини може да насърчи кристализацията вътре в тръбното отделение и да причини тубулна обструкция и увреждане на тубуларен епител на клетките до некроза. Тези процеси предизвикват възпаление, интерстициален оток и в крайна сметка бъбречна фиброза (тип 2). Нефро- и уролитиазата се проявява като бъбречна колика или обструктивна нефропатия, която, когато е хронична, може да причини големи увреждания на нефрона. Остават до голяма степен да бъдат открити молекулярните механизми, които свързват образуването на кристали с адхезията, растежа, бъбречното възпаление и бъбречната смърт. Има надежда, че по-доброто разбиране на основната патофизиология ще помогне за разработването на нови лекове за пациенти с кристални нефропатии.

Благодарности

S.R. Mulay и H.J. Anders бяха подкрепени от Deutsche Forschungsgemeinschaft (MU 3906/1-1, AN372/16-2, 20-1 и 24-1). Авторите биха искали да благодарят на д-р Петер Бур, Аахен, Германия, че предостави SEM изображения на различни кристали.

Изявление за конфликт на интереси

Авторите нямат конфликт на интереси за разкриване.