Обемът на разпределение е мярка за относителния афинитет на съединението към плазмените/кръвните съставки и тъканните съставки.

преглед

Свързани термини:

  • Диализа
  • Хемодиализа
  • Фармакокинетика
  • Бионаличност
  • Токсично нараняване
  • Протеин
  • Плазмен протеин
  • Токсичност
  • Raptor

Изтеглете като PDF

За тази страница

Фармакокинетична фармакогеномика

Сафаа Мохамед М. Алсаноси,. Сандош Падманабхан, в Наръчник по фармакогеномика и стратифицирана медицина, 2014

17.2.2.2 Обем на разпространение

Обем на разпределение (Vd), представлява привидния обем, в който се разпределя лекарството, за да осигури същата концентрация, каквато в момента е в кръвната плазма. Изчислява се чрез количеството на лекарството в организма, разделено на плазмената концентрация [19]. По този начин Vd отразява степента, до която лекарството присъства в екстраваскуларните тъкани, но не и в плазмата. Разтворимостта на липидите може да повлияе на Vd, тъй като силно разтворимите в липиди лекарства имат добро проникване в клетките, което води до високо Vd. Свързването с плазма и протеин, особено с албумин, намалява Vd, докато свързването с тъканите го увеличава [17] .

Vd може да се използва за определяне размера на натоварваща доза, за да се достигне бързо необходимата терапевтична плазмена концентрация, като се приеме, че успешната терапия е пряко свързана с плазмената концентрация и че няма неблагоприятни ефекти, ако бързо се прилага доста голяма доза. В допълнение, Vd е полезен при прогнозиране на първоначалната максимална концентрация за IV болус и може да се използва за прогнозиране на ефективността на диализата при лечение на интоксикация с наркотици по време на извънредна ситуация [18] .

Принципи на антимикробното предписване при пациенти с интензивно лечение с остра бъбречна травма

Обем на разпространение

Принципи на лекарствената терапия

Обем на разпространение

Обемът на разпределение (VD) свързва количеството на лекарството в тялото с концентрацията на лекарството в плазмата. Изчислява се чрез разделяне на дозата, която в крайна сметка попада в системната циркулация, на плазмената концентрация в нулево време (C p0):

Cp0 може да се изчисли чрез екстраполиране на фазата на елиминиране обратно към нула във времето (вж. Фиг. 28-2). VD се счита най-добре за „привидно VD“, тъй като представлява привидния обем, необходим, за да съдържа цялото количество на лекарството, като се приеме, че се разпределя в тялото при същата концентрация, както в плазмата. Таблица 28-1 изброява фармакокинетични данни за често използвани лекарства от няколко класа лекарства, показващи широките вариации на VD. Дигоксинът например има голям VD (> 5 L), докато глимепиридът има относително малък VD (0,18 L). Както беше обсъдено по-късно, VD е полезен фармакокинетичен инструмент за изчисляване на натоварващата доза и оценка на това как различните промени могат да повлияят на полуживота на лекарството.

Екстракорпорално лечение на отравяне

Обем на разпространение

Обемът на разпределение на лекарството (V d) е привидният обем, в който лекарството се разпределя в равновесие и преди да започне метаболитният клирънс. Vd може да се изчисли по следната формула:

Лекарствата, които са обвързани в голяма степен с тъканите (например дигоксин), имат голямо Vd; обратно, лекарствата, които са предимно ограничени до вътресъдовото пространство (например фенитоин), имат малко Vd. Следователно диализното отстраняване ще бъде незначително за лекарства с голям Vd, тъй като силно свързани лекарства и токсини не са достъпни за диализната мембрана, докато лекарства с ниско Vd се елиминират лесно чрез екстракорпорални терапии.

Влияние на бременността върху фармакокинетиката на лекарствата при майките

3.2.10 Обем на разпространение

Обемът на разпределение не е физическо пространство, а по-скоро очевидно. Обемът на разпределение е привидният обем, необходим за отчитане на общото количество лекарство в организма, ако лекарството е равномерно разпределено в тялото и в същата концентрация като мястото за събиране на пробата, като периферна венозна плазма. Известно е, че някои лекарства (напр. Толбутамид, фенитоин, гентамицин, варфарин) имат малки обеми на разпределение (0,1–1 L/kg), докато други (напр. Меперидин, пропранолол, дигоксин) имат големи обеми на разпределение (1–10 L/kg). Обемът на разпределение на лекарството влияе върху разликата между пиковите и най-ниските концентрации в стационарно състояние или максималните концентрации за еднократно интравенозно болусно дозиране. Обемът на разпределение може да се използва за определяне на натоварващата доза, необходима за постигане на определена концентрация.

Има много физиологични промени, които се случват по време на бременност, които могат да доведат до променен обем на разпределение на лекарствата. Например, препоръчителното общо наддаване на тегло по време на едноплодна бременност зависи от ИТМ и ръста на бременната жена, но варира от 6 до 18 kg. Въпреки препоръките, много жени ще надхвърлят тези насоки за наддаване на тегло. От натрупаното тегло приблизително 62% ще бъде вода, 30% ще бъде мазнина и 8% ще бъде протеин. Обемът на кръвта обикновено се увеличава с 30–45% и достига максимум между 28 и 34 гестационна седмица. Общата телесна вода се увеличава с 6–8 литра по време на бременност и достига максимум в срок [65]. Увеличаването на обема на разпределение за дадено лекарство няма да промени средната концентрация в стационарно състояние, но ще доведе до по-ниски пикови и по-високи най-ниски концентрации. Очевидният обем на разпределение зависи от разтворимостта на лекарството в липидите или водата, свързването с плазмените протеини, както и свързването с тъканите. Метформин има по-голям видим перорален обем на разпределение по време на бременност, отколкото при жени 3-4 месеца след раждането [26] .

Нива на насочване към наркотици

Хушвант С. Ядав,. Anil M. Pethe, в Основни основи на доставката на лекарства, 2019

7.2.3 Голям обем на разпространение

Обемът на разпределение (Vd) определя колко широко се разпространява лекарството в тялото. Той представлява видимия обем, в който се разтваря лекарството. Колкото по-голям е Vd, толкова по-малко той е в състояние да достигне тъканите, които се очаква да достигне, и да упражни своя фармакологичен ефект. Обикновено киселинните лекарства, които са свързани с плазмените протеини, имат по-малки Vds. Основните лекарства, които са свързани сравнително с екстраваскуларните сайтове, имат по-голям Vd (Wooten, 2012).

Въпреки това, Vd е силно повлиян от болестното състояние на пациента. При чернодробна недостатъчност се предлагат по-ниски серумни албумини за свързване, позволяващи по-високи Vds. Хидрофобният дигоксин се разпределя в мазнините и мускулите и има високо Vd от 640 L. Нинтеданиб отново има високо Vd, но не достига до ЦНС, което налага целенасочена доставка, за да достигне мястото на действие (Smith и Van de Waterbeemd, 2012).

СЪДБАТА НА КСЕНОБИОТИКАТА В ЖИВИТЕ ОРГАНИЗМИ

Обем на разпространение

Обемът на разпределение е константа на пропорционалност, свързваща общото количество лекарство, присъстващо в организма, с плазмената му концентрация към същия момент. Това е обемът, в който лекарството очевидно се разпределя в концентрация, равна на концентрацията му в плазмата. Тази изчислена стойност не съответства на анатомична или физиологична част на организма и може да бъде много по-голяма от обема на общата телесна вода. Следователно се нарича „привиден“ обем на разпределение. Лекарствата могат да имат видим обем на разпределение от 0,04 l kg -1 до 20 l kg -1, т.е. 2,8 до 1400 литра за човек от 70 kg.

Общата телесна вода (42 литра при нормален човек с тегло 70 кг) се състои от плазма (3 литра), интерстициална течност (11 литра) и вътреклетъчна течност (28 литра). Ако лекарство, което не е свързано в плазмата или тъканите и се разпределя върху общата телесна вода, привидният обем на разпределение ще бъде 42 литра на 70 kg; това е случаят, например, за антипирин. Ако лекарството също не е свързано в плазмата и тъканите, но не прониква през клетките, разпределението ще бъде ограничено до извънклетъчното пространство, равно на 14 литра. Привидните обеми на разпространение на такива лекарства се доближават до истинския им обем на разпределение. Повечето вещества обаче се свързват с плазмените и тъканните протеини. За лекарство, което се свързва за предпочитане с плазмените протеини, при равни свободни концентрации общите концентрации ще бъдат по-високи в плазмата, отколкото в извънклетъчното пространство. В този случай привидният обем на разпределение ще бъде по-малък от 42 литра. Ако обаче лекарството се свързва за предпочитане с тъканните протеини, общата концентрация на лекарството ще бъде по-ниска в плазмата, отколкото в тъканите и привидният обем на разпределение ще бъде по-голям от 42 литра. Типичен пример е дигоксинът, който е силно свързан в мускулите и има привиден обем на разпределение от 600 литра.

Следното уравнение описва връзката между привидния обем на разпределение, свързването на лекарството и анатомичните обеми:

където Vd е привидният обем на разпределение, VB е обемът на кръвта, VT е екстраваскуларният обем и fB и fT са съответно свободните фракции на лекарството в кръвта и извънсъдовото пространство. Привидният обем на разпределение се увеличава с увеличаване на анатомичните обеми или тъканното свързване и намалява с увеличаване на плазменото или кръвното свързване.

Много киселинни лекарства, напр. салицилатите, сулфонамидите, пеницилините и антикоагулантите са силно свързани с плазмените протеини или не са достатъчно липофилни, за да се разпределят вътреклетъчно и следователно имат малки обеми на разпределение (Таблица 30.2 показва видимия обем на разпределение за някои лекарства.

Таблица 30.2. Привиден обем на разпределение на някои лекарства в литри kg -1

Варфарин0,11Циметидин2.1
Ибупрофен0,14Пропранолол3.9
Салицилова киселина0,17Дигоксин8.0
Гентамицин0,25Имипрамин30,0
Дигитоксин0,51Хлорохин235
Атенолол0,70

Принципи на лекарственото разположение и лекарственото взаимодействие при конете

Ричард А. Самс, Уилям У. Муир, в Анестезия на коне (Второ издание), 2009

Обем на разпространение

Обемът на разпределение на лекарството е константа на пропорционалност между количеството на лекарството в тялото и плазмената концентрация на лекарството:

където Vd е обемът на разпределение, X е количеството на лекарството в тялото в определен момент, а Cp е плазмената концентрация на лекарството по това време. С други думи, обемът на разпределение е обемът, който лекарството би заело, ако присъства в цялото тяло при плазмената концентрация. Тъй като лекарството често се изолира или концентрира в определени тъкани, обемът на разпределение може да бъде много по-голям от обема на общата телесна вода. Например, ако количеството на лекарството в тялото е 2000 mg и плазмената концентрация е 2 μg/ml, обемът на разпределение е 1 000 000 ml или 1000 L, което е повече от общата телесна вода на възрастен кон с тегло около 500 кг (общата телесна вода представлява около 60% до 70% от общото телесно тегло или 300 до 350 L в 500-килограмов кон). За удобство обемът на разпределение обикновено се нормализира спрямо телесното тегло, защото е разумно да се очаква, че обемът на разпределение ще се увеличава с телесното тегло. В горния пример този обем на разпределение при кон с тегло 500 kg може да бъде изразен като 2 L/kg телесно тегло.

Лекарствата, които се свързват в голяма степен с плазмените протеини, обикновено не са широко разпространени. Следователно обемите им на разпределение са сравнително малки (например 0,1 до 0,4 L/kg телесно тегло). От друга страна, лекарствата с по-малко екстензивно свързване с плазмените протеини, но афинитет към тъкани като мускулна или мастна тъкан често имат големи обеми на разпределение (например 1 до 5 L/kg телесно тегло). Дигоксинът, който е свързан със скелетната мускулатура, и тиопенталът, който има висока разтворимост в липидите, и двата имат относително високи обеми на разпределение. Поучителен модел за обема на разпределение след постигане на равновесно разпределение е:

където Vp е обемът на плазмената вода; fup и fut са фракциите на лекарствените молекули, които не са свързани съответно с плазмените протеини и тъканните протеини; и Vt е = обемът на тъканната вода. Обемът на разпределение е равен на плазмената вода плюс тъканната вода за лекарство, което не е свързано нито с плазмата, нито с тъканните протеини (т.е. fup и fut = 1). Този обем е общата телесна вода и е приблизително 600 до 700 ml/kg телесно тегло при възрастни коне.

Ако лекарството се свързва в голяма степен с плазмените протеини (т.е. fup е много малко), обемът на разпределение е приблизително равен на обема плазмена вода или около 50 ml/kg телесно тегло. Оцветителят Evans Blue се използва за оценка на плазмения обем при конете, тъй като е силно свързан с плазмените протеини и следователно е ограничен в разпределението си до плазмения обем.

Лекарствата, които са по-широко свързани с плазмените протеини, отколкото с тъканите, имат обем на разпределение между 50 и 700 ml/kg телесно тегло. Лекарствата, които са по-широко свързани с тъканите, отколкото с плазмените протеини, имат обем на разпределение над 700 ml/kg телесно тегло. Въпреки че няма горна граница на обема на разпределение, са съобщени малко стойности, по-високи от около 10 L/kg телесно тегло.

Променливите, влияещи върху обема на разпределение, са обемите на плазмата и тъканната вода, свързването на лекарството с плазмените протеини и тъканите и скоростта на притока на кръв към тъканите, тъй като намаленият поток може да доведе до неуспех на лекарството да постигне равновесие на разпределение . Взаимодействията между лекарства или заболявания, които променят свързването в плазмата или тъканите, могат да повлияят на обема на разпределение. Дехидратацията или намалената скорост на притока на кръв към тъканите на разпределение може да повлияе на големината на обема на разпределение.

Обемът на разпределение се използва за изчисляване на натоварващата доза (LD) на лекарството, ако е известна целевата плазмена концентрация на лекарството (каре 9-1):

Например LD на лекарство с обем на разпределение 0,3 L/kg телесно тегло и целева плазмена концентрация на лекарството от 1 μg/ml е 0,3 mg/kg телесно тегло. Общата доза за прилагане е 135 mg, ако конят тежи 450 kg. Известни или очаквани промени в обема на разпределение на лекарството в коня, който се лекува, изискват пропорционални промени в LD.