Резюме

Хроничното бъбречно заболяване (ХБН) е наскоро признат проблем на общественото здраве. Настоящите насоки определят ХБН като увреждане на бъбреците или GFR 2 за 3 месеца или повече, независимо от причината. 1–3 ХБН се класифицира на етапи според нивото на GFR, а специфичните за етапа планове за действие улесняват оценката и управлението на ХБН. Увреждането на бъбреците обикновено се установява от маркери, най-често албуминурия. GFR може да се изчисли с помощта на изчислителни уравнения, които включват серумна концентрация на креатинин с демографски и клинични променливи като възраст, пол, раса и размер на тялото. Уравненията за оценка на GFR осигуряват по-точна оценка на нивото на бъбречната функция, отколкото само серумния креатинин. Националните и международни организации препоръчват клиничните лаборатории да докладват прогнозна GFR (eGFR) и че клиницистите използват eGFR за оценка на бъбречната функция за всички пациенти. 1–4

диетата

Най-често използваното уравнение е уравнение за изследване на модифицирането на диетата при бъбречна болест (MDRD). Понастоящем има значителна част от литературата, показваща вариации в изпълнението на тези уравнения сред изследваните популации. 5-25 Отчасти тази вариация се дължи на разликите между проучванията в обхвата на GFR, методите за измерване на GFR и тестовете за серумен креатинин. 26 Обединихме данни за отделни пациенти от шест изследователски проучвания и четири клинични популации, със сходни протоколи за измерване на GFR и анализи на серумен креатинин, калибрирани по референтен стандарт, за да опишем ефективността на уравнението на проучването MDRD, с особено внимание към нивото на GFR и участника клинични характеристики.

РЕЗУЛТАТИ

Фигура 1 показва процеса на търсене и подбор за изследвания, които са използвали уринарния клирънс на йоталамат за измерване на GFR. Десет проучвания бяха избрани като изследвания от категория 1. Популацията на изследването за този доклад включва 5504 души в набора от данни за развитието. Таблица 1 обобщава клиничните характеристики на кохортата на изследването за общия набор от сборни данни, както и по проучване. Средните (SD) измерени GFR (mGFR) и серумните концентрации на креатинин са съответно 68 (39) ml/min на 1,73 m 2 и 1,65 (1,07) mg/dl, (146 [94] μmol/L), съответно.

Избор на проучване и присвояване на набор от данни от категория 1 или категория 2. Клиничните популации бяха разделени на пациенти с ХБН и хора, които бяха оценени като потенциални донори на бъбреци. Разглеждането на времето за наличност на данните и целта за включване на сходни популации в двата набора от данни определя специфични назначения на изследване към категория 1 или категория 2.

Характеристики на проучването и участниците a

Таблица 2 и Фигура 2 показват ефективността на уравнението за изследване на MDRD за общия набор от данни и по ниво на eGFR. Уравнението на MDRD от проучването имаше медиана (интерквартилен обхват [IQR]) разлика от 2,7 (16,4) ml/min на 1,73 m 2, разлика в средната процентна стойност (IQR) от 5,8% (27,6) и процент от прогнозите в рамките на 30% от mGFR (P30) от 83%. Уравнението на MDRD от проучването имаше малко пристрастия за eGFR 2, подценен mGFR за нива на eGFR между 60 и 119 ml/min на 1,73 m 2 и надценен mGFR за нива на eGFR> 120 ml/min на 1,73 m 2

Разлика в уравнението на MDRD от нивото на eGFR. Разликата се изчислява като (mGFR - eGFR). Плътна хоризонтална линия показва, че няма разлика. Плътната черна крива е нелинейна регресия на средната разлика, която измерва пристрастия. Черната крива линия е плавна крива през точките и е създадена при използване на 95% от данните. Пунктираните сиви линии са квантилни регресии на 5-ия и 90-ия процентил на разликите, който измерва прецизността.

Сравнение на резултатите от уравнението на MDRD от нивото на eGFR a

Таблица 3 и Фигура 3 сравняват резултатите от уравнението за изследване на MDRD по подгрупи, определени от клинични характеристики според eGFR> и 2. При eGFR 2 средната (IQR) разлика е 0.9 (9.6) ml/min на 1.73 m 2, P30 е 82%, а разликите в ефективността между подгрупите са малки. При eGFR> 60 ml/min на 1,73 m 2, медианата (IQR) разлика е 8,3 (26,6) ml/min на 1,73 m 2, P30 е 84% и има значителни вариации в ефективността между подгрупите. Както е отбелязано на Фигура 3, в някои от подгрупите пристрастията започват да се увеличават при нива на eGFR 2 .

Разлика в уравнението за изследване на MDRD по ниво на eGFR за подгрупи. Плътна хоризонтална линия показва, че няма разлика. Разликата се изчислява като (mGFR - eGFR). Кривите линии представляват плавна крива през точките и е създадена с помощта на 97,5% от данните за всяка подгрупа. (A) Възраст (65 г.). (Б) Пол. (C) Раса (бяла или друга; черна; азиатска; индиански, испаноморски или тихоокеански остров). (D) Диабет. (E) Трансплантация на твърди органи. (F) ИТМ (30 kg/m 2). Сивите пунктирани вертикални линии показват 60 ml/min на 1,73 m 2 .

Изпълнение на уравнението за изследване на MDRD в подгрупи a

ДИСКУСИЯ

Уравненията за оценка на GFR са важни инструменти в клиничната практика. Ние обединихме изследователски проучвания и клинични популации, за да формираме набор от данни от индивиди с различни демографски и клинични характеристики, включително хора със или без диабет, със или без трансплантация на органи, с различен расов и етнически произход, както и в рамките на възрастта и GFR. Силните страни на анализа включват по-голяма и по-разнообразна популация от предишни публикации и използване на подобни протоколи за измерване на GFR и калибриран серумен креатинин във всички проучвания. Тази обединена база данни позволява оценка на ефективността на уравненията за оценка на GFR във важни подгрупи на клиничната популация и трябва да улесни интерпретацията на оценките на GFR в клиничната практика.

Уравнението на MDRD Study показа малко пристрастие към оценките на GFR 2 в обединената база данни и в подгрупи, определени от демографски и клинични характеристики. За разлика от това, оценките на GFR ≥60 ml/min на 1,73 m 2 имат по-голямо пристрастие и отклоненията варират значително между подгрупите. В подгрупата на пациентите в сборната база данни с GFR оценки 2 (средно mGFR 37 ml/min на 1,73 m 2), изпълнението на уравнението на MDRD Study не е било толкова точно, колкото в базата данни на MDRD Study (средно mGFR 40 ml/min на 1,73 m 2); Р30 е съответно 82% в сравнение с 90%. 27,28

Възможните обяснения за по-големите грешки при по-висок eGFR, както и относително по-лошото представяне на уравнението на MDRD Study в сборен набор от данни в сравнение с базата данни на MDRD Study, включват неразрешени разлики в калибрирането на серумния креатинин, грешка в измерването на GFR, кратко -термична биологична вариация в mGFR, разпределение на mGFR между проучванията и вариация сред популации по клинични характеристики, които не са включени в уравнението на MDRD Study и засягат връзката на серумния креатинин с mGFR (напр. мускулна маса, диета). 26 Тези ефекти са по-големи при по-високи нива на GFR.

Нашето проучване демонстрира добро представяне в подгрупи при GFR 2. Предишни проучвания съобщават противоречиви резултати в изпълнението на уравнението на изследването MDRD между подгрупите въз основа на възраст, диабет, статус на трансплантация или индекс на телесна маса (ИТМ). 5,8,9,18,20,25,29,30 Противоречивите резултати може да се дължат отчасти на разликите в методите за измерване на GFR, разликите в калибрирането на креатинина или включването на лица с по-висок GFR в някои от тези проучвания.

В това проучване ние също демонстрираме разлики в пристрастията по раса. Тези разлики са малки, но присъстват дори на нива на GFR 2. По-специално, при eGFR 2, азиатските индивиди имат по-голяма пристрастност от черно-белите индивиди или други. Това е в съответствие с докладите от популации в Китай и Япония, които и двамата са показали неточности в изпълнението на уравнението на MDRD Study. 31,32 Интересно е, че двете проучвания показват различни резултати; уравнението на MDRD Study подценява mGFR в китайската популация, както е показано тук, докато уравнението на MDRD Study надценява mGFR в японското проучване, което предполага разлики в популацията, различни от расата. Тези разлики вероятно представляват вариации в мускулната маса или диетата сред популациите, които се различават по произход и география.

Различията в ефективността на уравнението на MDRD от проучването между подгрупите, особено при по-висок GFR, предполагат, че връзката между креатинин и GFR се различава между тези групи. Новите уравнения могат да бъдат в състояние да подобрят ефективността на уравнението на MDRD Study чрез включване на различни форми на променливи, които са включени в настоящото уравнение (т.е. възраст, пол, раса или креатинин) или чрез включване на нови променливи или взаимодействия на нови или стари променливи със серумен креатинин. Добавянето на нови променливи, като диабет, може да подобри ефективността в тези подгрупи. Използването на нови форми на променливи или взаимодействия ще даде възможност за артикулация на различната връзка между серумния креатинин и тези други променливи. Тези статистически подходи обаче може да не успеят да преодолеят присъщите ограничения на серумния креатинин като маркер за филтрация. Всяко ново уравнение, което значително подобрява уравнението на MDRD, може да изисква използването на нови филтриращи маркери, които не се влияят от мускулната маса, като цистатин С.

Важно ограничение на анализа е, че обединихме проучвания, които се различават едно от друго по своите популации. В предишни доклади показахме, че връзката между mGFR и серумния креатинин варира при тези проучвания. 33–35 В този анализ всички разлики, свързани с проучването, се осредняват заедно, като всяка популация от изследването се претегля пропорционално на броя на пациентите в това проучване. Последствията са, че представените тук резултати може да не са напълно приложими за други популации, чиито характеристики следват различно разпределение от наблюдаваното в тази популация от проучването, включено в сборния набор от данни. Например, в популации с по-ниско разпространение на ХБН, отколкото в сборния набор от данни за хронично бъбречно епидемиологично сътрудничество (CKD-EPI), бихме очаквали по-голямо подценяване на mGFR и по-висок процент на „фалшиво положителни“ погрешни класификации на лица без ХБН като имащ ХБН. Няма обаче големи проучвания сред общата популация с измервания на GFR. Сборният набор от данни е по-разнообразен от всяко от отделните проучвания и изпълнението на уравненията в тази разнообразна популация може да бъде по-представително за изпълнението, когато уравненията се прилагат в широк спектър от клинични условия.

Други ограничения на това проучване са, че не можем да отчетем други източници на грешки, като например при измерване на GFR или краткосрочни биологични вариации в GFR. Следователно, разликите между mGFR и eGFR, отчетени тук, отразяват отчасти грешки в mGFR, а не в eGFR. Също така не сме тествали ефективността на уравнението в популации, различни от САЩ, които могат да имат различни нива на генериране на креатинин. И накрая, това проучване на напречното сечение не може да разгледа използването на тези уравнения при оценка на промяната в GFR.

Уравнението на MDRD Study предоставя обективни и разумно точни оценки за eGFR 2 и може да се използва в клиничната практика. Клиницистите трябва да са наясно с ограниченията на уравненията за оценка на GFR. Следва да бъдат създадени образователни програми за обучение на лекари и други доставчици на здравни услуги относно правилното използване на оценките на GFR. В образователната кампания трябва да бъдат включени клинични лаборатории.

КОНЦИЗНИ МЕТОДИ

Източници на данни

CKD-EPI е изследователска група, създадена за разработване и утвърждаване на подобрени уравнения за оценка на GFR чрез обединяване на данни от научни изследвания и клинични популации (наричани по-долу „проучвания“), които включват лица с различни клинични характеристики, със и без бъбречно заболяване в широка гама от GFR. Идентифицирахме проучвания чрез търсене в базата данни Medline и чрез лични знания на следователите и сътрудниците. Критериите за включване бяха следните: GFR, измерен като клирънс на йоталамат в урината; изследвана популация> 250 възрастни; наличност на серумни проби и данни за контрол на качеството; способност за калибриране на серумен креатинин; опит на сътрудници в измерването на GFR, анализ на креатинин и клинични изследвания; и желанието на сътрудниците да споделят индивидуални данни за пациента. Обединяването на данни от различни източници е оправдано поради сходството на методите за измерване на GFR и способността да се калибрират тестовете за серумен креатинин.

Сборната база данни за креатинин CKD-EPI е разделена на два отделни набора от данни, посочени като категория 1 и категория 2, въз основа на времето за наличност на данни и с цел включване на подобни популации в двата набора от данни. Наборът от данни от категория 1 се използва за разработване на модели (произволен подбор на две трети от данните) и вътрешно валидиране (оставаща една трета от данните). Клиничните популации са разделени на хора с известна или подозирана ХБН и здрави индивиди, които са били оценени за потенциално бъбречно донорство. Наборът от данни от категория 2 се използва за външно валидиране. Популацията, описана в това проучване, включва хора от категория 1 в набора от данни за развитието.

Измервания

Всички проучвания измерват GFR, използвайки уринарния клирънс на йоталамат. Анализите на серумен креатинин са калибрирани към референтния стандарт за креатинина, като се използва ензимен метод на Roche (инструмент на Roche-Hitachi P-Module с анализ на Roche Creatininase Plus) в изследователската лаборатория на клиниката в Кливланд. 37

Променливи

Клиничните характеристики бяха дефинирани, както следва: Възраст (65 г.), пол, раса (чернокожи, азиатски, индиански или тихоокеански островитяни или испанци и бели или други), диабет (да, не), предишна трансплантация на органи (да, не) и ИТМ (30 kg/m 2). Присвояването на раса, диабет и трансплантация се основава на дефинициите, използвани в отделните проучвания. GFR се коригира за телесната повърхност като ml/min на 1,73 m 2. 38 Нивото на eGFR е категоризирано по два начина: (1) ≥60 срещу 2, праговата стойност за дефиницията на ХБН 3 и за докладване от клинични лаборатории, 36 и (2)> 120, 90 до 119, 60 до 89, 30 до 59, 15 до 29 или 2, както се използва за определяне на тежестта на ХБН. 3

Оценка на GFR

GFR се изчислява, използвайки уравнението на MDRD Study, преизчислено за използване със стойностите на серумния креатинин, стандартизирани за масова спектроскопия на разреждане на изотопи: GFR = 175 × стандартизиран Scr - 1,154 × възраст - 0,203 × 1,212 (ако е черен) × 0,742 (ако е женски), където Scr е серумен креатинин. 27

Статистически анализи

Изследваната популация е била стратифицирана по подгрупи, определени от клиничните характеристики и нивото на eGFR. Сравнението между mGFR и eGFR беше определено графично чрез начертаване на mGFR и разликата (mGFR - eGFR) спрямо eGFR. 39 Пристрастието беше измерено като разлика (mGFR - eGFR) и процентна разлика [(mGFR - eGFR)/mGFR × 100]) между mGFR и eGFR, с положителни стойности, показващи по-нисък eGFR от mGFR (подценяване). Точността беше измерена като IQR за разликите. Точността беше измерена като P30, което отчита по-високи грешки при по-високи стойности. Доверителните интервали се изчисляват чрез методите за зареждане (2000 bootstraps) за разлика и процентна разлика и чрез биномния метод за P30. Ефективността беше оценена за общия сбор от набори от данни и за подгрупи, дефинирани по възраст, пол, раса, диабет, статус на трансплантация, ИТМ и ниво на eGFR.

Анализите бяха изчислени с помощта на R (версия 2; Фондация за свободен софтуер, Бостън, Масачузетс) и софтуер SAS (версия 9.1; SAS Institute, Cary, NC). Плавните оценки на средната стойност на фигурите бяха създадени с помощта на функцията за ниско ниво в R.

ОПОВЕСТЯВАНИЯ

Благодарности

Това проучване беше подкрепено от безвъзмездни средства UO1 DK 053869, UO1 DK 067651 и UO1 DK 35073. CKD-EPI се финансира от безвъзмездни средства от Националния институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания (NIDDK) като част от споразумение за сътрудничество, в което NIDDK има съществено участие в дизайна на изследването и събирането, анализа и интерпретацията на данните. От NIDDK не се изискваше да одобри публикуването на готовия ръкопис. Институционалните съвети за преглед на всички участващи институции одобриха проучването.

Представено в абстрактна форма на годишната среща на Американското общество по нефрология; От 14 до 19 ноември 2006 г .; Сан Диего, Калифорния.

Изследователите и изследователският персонал на CKD-EPI включват следното: Медицински център Tufts-New England: д-р Andrew S. Levey, д-р Lesley A. Stevens, д-р Christopher H. Schmid, Yaping (Lucy) Zhang, MS; Клиника в Кливланд: д-р Фредерик ВанЛенте, д-р Лианг Ли; Университет в Юта: д-р Том Грийн; Университет Джон Хопкинс: д-р Йозеф Кореш, д-р, MHS, д-р Джейн Манзи, д-р Брад Астор, MPH, д-р Елизабет Селвин, MPH; Университет в Пенсилвания: Харолд И. Фелдман, д-р, MSCE, д-р J. Richard Landis; Национален институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания: д-р Джон У. Кусек, д-р Пол У. Егърс, д-р Джоузефин П. Бригс.

Сътрудниците, предоставили данни за това проучване, включват следното: Проучване на MDRD: д-р Джералд Бек; Проучване за контрол на диабета и усложнения: д-р Саул Генут, д-р Майкъл Стефс, д-р; Изследователска група за сътрудничество: Каптоприл при диабетна нефропатия Проучване: Роджър Родби, д-р, Ричард Роде; Афроамериканско изследване на бъбречни заболявания и хипертония: д-р Габриел Контрерас, д-р Джули Луис; Проучване на диабетична бъбречна болест: д-р Робърт Нелсън; Клиника в Кливланд: д-р Филип Хол, д-р Емилио Поджо; Кохортно проучване за хронична бъбречна недостатъчност: д-р Лорънс Дж. Апел, д-р д-р Чин Чен, д-р Алън С. Го, д-р Лий Хам, д-р Чи-юан Хсу, д-р Джеймс П. Ларш, д-р Акинлолу О. Оджо, MD, Mohboob Rahman, MD, Raymond R. Townsend, MD, Matthew R. Weir, MD, Jackson T. Wright, MD; Клиника Майо: д-р Андрю Рул, д-р Тимъти Ларсън, д-р Фернандо Косио.