Резюме

Значението на ограничаването на солта при лечението на пациенти с бъбречно заболяване остава силно противоречиво. По-нататък ние маршалираме настоящите доказателства, че солта играе определена роля в генезиса на хипертония и увреждане на целевите органи, посочваме практически проблеми при ограничаването на солта и докладваме за нови патомеханизми за това как солта влияе на кръвното налягане и причинява увреждане на целевите органи.

Сол и кръвно налягане

Възрастни

В решаващ експеримент Denton et al. [1] измерва кръвното налягане на шимпанзетата на обогатена със сол диета и контролира шимпанзетата на диета без добавяне на сол. След 6 месеца при шимпанзета, обогатена със сол диета, кръвното налягане се е повишило при шимпанзетата, обогатена със сол, от 110 mmHg систолно на 145 mmHg, докато не се е променило в контролната група. Ефектът беше напълно обратим след спиране на диетата с високо съдържание на сол. Междувременно проучването с диетични подходи за спиране на хипертонията (DASH) предостави убедителни доказателства, че диетата с намален прием на сол (NaCl) [но и допълнителни манипулации с храната, особено по-висок прием на калий (K)] намалява систоличното кръвно налягане: когато натрий (Na) приемът е намален от 150 mmol/ден на 50 mmol/ден, систоличното кръвно налягане (служебно кръвно налягане) намалява с 6.7 mmHg в общата кохорта, а при пациенти с хипертония дори с 11 mmHg [2]. Това дори може да е било подценено. Използвайки по-чувствителното амбулаторно измерване на кръвното налягане, наскоро двойно-сляпо плацебо контролирано кръстосано проучване показа, че намаляването на приема на сол с 50 mmol/ден от 150 mmol/ден на 100 mmol/ден понижава 24-часовото кръвно налягане с не по-малко от 5,7 mmHg систолично и с 6.3 mmHg през нощта [3].

Промяната в кръвното налягане с ограничение на солта е особено забележима при пациенти с бъбречна недостатъчност [4] и това е паралелно с наблюдението на прекомерно повишаване на кръвното налягане при животните при висок прием на сол, който се характеризира с намален брой нефрони [5].

Деца, програмиране и сол чувствителност на кръвното налягане

Повече от 20 наблюдателни проучвания върху солта и кръвното налягане при деца са прегледани от Simons-Morton и Obarzanek през 1997 г. [6]. Повечето проучвания показват значителна положителна връзка между приема на сол и кръвното налягане. В проучването на Купър и Лиу [7] е забелязана значителна линейна връзка между натрия в урината и кръвното налягане при 73 деца на възраст от 11 до 14 години, след като авторите са контролирали възраст, пол, раса, пулс, височина и телесно тегло . Същият резултат е забелязан при 233 холандски деца на възраст от 5 до 17 години и проследяване за ≥ 7 години [8]. Мета-анализ на десет контролирани проучвания с 966 деца и юноши е докладван от He и MacGregor [9]. Средният прием на сол е намален с 42%, а средната продължителност е 4 седмици, вариращи от 2 седмици до 3 години. Както систолното (-1,17 mmHg), така и диастолното (-1,29 mmHg) кръвно налягане са значително намалени. В три проучвания върху кърмачета, включително 541 участници, приемът на сол е намален с 54%, а систолното кръвно налягане с 2,47 mm Hg. Авторите заключават, че приемът на сол при новородени може да предизвика проследяване на кръвното налягане и късна хипертония.

Много експериментални проучвания са документирали, че феталната среда, включително приема на сол от майки, може да има дълготрайни ефекти върху кръвното налягане, но приемът на сол не е проучен като независим фактор.

Излагането на майките на ниско или високо съдържание на сол по време на бременността е имало дълготрайно въздействие върху предпочитанието на солта на потомството [10, 11]. В изследването на Ross et al. агнетата са били изложени на вътреутробна хипернатриемия, предизвикана от ограничаване на водата при майките [12]. Потомци на майки с пренатална вода показват хипернатриемия, хипертоничност и хипертония. По този начин, хранителният стрес на майката може да програмира променена осморегулация и системна артериална хипертония при потомството. Интересното е, че Кристал и Бърнстейн [13] демонстрират, че бебетата на майки, които са страдали от сутрешно гадене по време на ранна бременност, пият по-концентрирани солеви разтвори, отколкото контролите. При млади ученици, чиито майки съобщават за сутрешно гадене, Málaga et al. установи също така по-голямо предпочитание към солената храна [14]. При кърмачета и малки деца предпочитанието на солевия вкус е обратно свързано с теглото при раждане през първите 4 години от живота [15].

По този начин ранната реакция на солена храна на вкус може да предскаже бъдещ прием на натрий и кръвно налягане.

Портър и др. [16] са първите, които изследват дали високият прием на сол при майката е програмирал кръвното налягане и свръхреактивността на сърдечната честота към стрес при възрастни потомци независимо от теглото при раждане. Диета с високо съдържание на натрий, прилагана при бременни плъхове по време на перинаталния период, не е била достатъчна за програмиране на трайна хипертония (измерена чрез телеметрия) или чувствителност към кръвното налягане при потомството. Повишеното налягане и тахикардният отговор на остър стрес обаче продължават да съществуват и в зряла възраст. Това беше придружено от повишена експресия на иРНК на кортикотропин-освобождаващ хормон при базални и стресови условия. Програмираните дефекти не зависят от теглото при раждане и могат да включват други механизми, например усилено активиране на симпатиковата нервна система.

Според концепцията на Borst – Gyton, хроничната хипертония се появява само с промяна в връзката бъбречно налягане-натриуреза, което води до повишена чувствителност на кръвното налягане към сол. Теглото при раждане е отрицателно свързано със солевата чувствителност на кръвното налягане и това е независимо от връзката между теглото при раждане и скоростта на гломерулна филтрация (GFR) [17]. Изглежда, че бъбреците и централната нервна система са основните места за засичане на солта: чрез засичане на хлориди в течности на бъбречните каналчета чрез натриево-калиево-хлоридни (Na-K-Cl) ко-транспортерни изоформи в клетките на макула денса; чрез засичане на натрий в цереброспиналната течност; чрез засичане на осмоларност на цереброспиналната течност чрез механично чувствителни, неизбрани катионни канали, и чрез засичане на осмоларност в глиални клетки [18]. Множеството механизми за усещане на сол позволява много прецизен контрол на кръвното налягане. Модификациите на програмирането на сензора или сигнализирането с обратна връзка са силни кандидати за програмиране на кръвното налягане и чувствителността към солта. Други възможности за развитие на чувствителна към солта хипертония са генетични и вродени фактори, които могат да предразположат индивидите към микроваскуларни заболявания; интерстициални увреждания; локално образуване на ангиотензин II и генериране на оксиданти [19].

Ефекти от приема на сол върху сърдечно-съдовите и други крайни точки

Освен ефекта на приема на сол върху кръвното налягане, интерес представлява и неговият ефект върху сърдечно-съдовите крайни точки. Неотдавнашен мета-анализ показа чрез екстраполация, че в общата популация намаляването на приема на сол с 3 g/ден и произтичащото от това понижение на кръвното налягане би довело до 13% намаляване на инсулта и 10% намаляване на исхемичното сърце болестни събития [9]. Наблюдателно проучване от Финландия дори предполага, че 100 mmol разлика в приема на сол би намалила относителния риск от коронарна болест на сърцето с 50%, независимо от кръвното налягане [20].

Освен тези наблюдателни проучвания, има само една серия от две малки проспективни, но дългосрочни (10–15 години) проучвания, при които приемът на сол е намален съответно с 44 mmol/ден и 33 mmol/ден. Тези проучвания за превенция на хипертония (TOPH) I и TOPH II документират значително влияние на умереното намаляване на солта върху сърдечно-съдовите крайни точки с 25%. Дори имаше тенденция за намаляване на смъртността с 20% [21].

Освен информацията за сърдечно-съдовите събития, има и ограничена информация за ефекта от високия прием на сол върху бъбречните параметри. Натоварването със сол увеличава локалната концентрация на ангиотензин II в бъбреците, като по този начин свива еферентните съдове на гломерулите, последвано от повишаване на вътрегломерулното налягане и филтрация [19]. Verhave и сътр. [22] наблюдава, че екскрецията на урина албумин в общата популация е свързана с големината на екскрецията на натрий; тази корелация е най-забележима при индивиди с най-висок тертил на индекса на телесна маса. Корелация между приема на сол и албуминурия е установена и в модела на унинефректомия на плъхове [23] и в мюнхенския плъх Wistar със спонтанно намален брой нефрони [5]. Екскрецията на албумин също е по-висока при плъхове с забавяне на вътрематочния растеж [24].

От значителен интерес са наблюденията върху ефекта от приема на сол при плъхове с бъбречно увреждане. Dworkin и сътр. [25] държат субтотално нефректомизирани плъхове в продължение на 4 седмици на стандартна чау и впоследствие ги разпределя на случаен принцип или в чау с ниско съдържание на сол, или в стандартна чау. Намаляване на протеинурията се наблюдава при плъхове при ниско солено чау и прогресия при плъхове при стандартна чау; това беше придружено от по-нататъшно увеличаване на дела на склеротичните гломерули в последната група.

Натоварването със сол също насърчава бъбречната фиброза при многобройни, но не при всички модели на бъбречно увреждане [26, 27]. От особен интерес е наблюдението, че ефектът от ограничаването на солта не може да бъде възпроизведен чрез прилагането на диуретик [28].

Механизми на солено-индуцирано увреждане на целеви органи

При пациенти с хронично бъбречно заболяване високият прием на сол може да бъде „нефротоксичен“ по косвени механизми, напр. чрез повишаване на кръвното налягане и отслабване на фармакологичната блокада на ренин-ангиотензиновата система, притъпявайки нейния антихипертензивен и антипротеинуричен ефект. Последното беше елегантно документирано, когато пациентите с нефротична протеинурия бяха лекувани с лизиноприл: анти-протеинуричният ефект беше значително намален чрез диета с високо съдържание на сол [29]. При пациенти с хронично бъбречно заболяване натоварването със сол увеличава реноваскуларната резистентност, с придружаващото намаляване на бъбречния плазмен поток и увеличава гломерулното капилярно налягане, екстраполирано от увеличаването на филтрационната фракция [30], ефекти със сигурност нежелани при пациенти с хронично бъбречно заболяване.

Един от основните патомеханизми в основата на индуцираното от солта увреждане на тъканите е оксидативният стрес, филогенетично древна реакция: когато растения, като невен, растат в среда с висока соленост, възниква оксидативен стрес и води до забавен растеж [31]. По подобен начин високият прием на сол увеличава оксидативния стрес в бъбреците на бозайниците чрез комбинация от повишено генериране и намалено разграждане на реактивни кислородни видове (ROS) [32]: експресията на редуцирана никотинамид аденин динуклеотид фосфат [NADPH] оксидаза иРНК се увеличава 2-3 сгънат, докато експресията на няколко изоформи на супероксиддисмутаза е намалена. Повишеният оксидативен стрес при животните при диети с високо съдържание на сол се доказва от намалената екскреция с урината на 8-изопростан, липиден маркер на оксидативен стрес [32].

Високият прием на сол вероятно причинява хиперволемия, увеличава притока на кръв и напрежението на срязване в централните артериални съдове и индуцира експресията на ендотелна азотен оксид (NO) синтаза (eNOS) [33]. В бъбреците също, Sato et al. [34] документира, че експресията на eNOS иРНК се модулира от приема на сол. В модела на гломерулонефрит на Thy1 това е успоредно с промени в експресията на трансформиращ растежен фактор бета (TGF-β) [35].

Правилният баланс между твърде малко и твърде много сол

В момента има анимирана дискусия дали намаляването на приема на сол може да има негативни последици. От само себе си се разбира, че радикалното ограничаване на солта причинява хиповолемия, със съпътстващите неблагоприятни ефекти, напр. намалена устойчивост срещу циркулаторен шок и евентуално също предразположение към остра бъбречна недостатъчност. Изключително ниският прием на сол също причинява по-дългосрочни неблагоприятни ефекти, като ускоряване на атеросклерозата, както е показано в генетичен модел на атеросклероза, апоЕ -/- мишка [36]: диета с ниско съдържание на сол стимулира системата ренин-ангиотензин и увеличава размера на атеросклеротичните плаки в аортата. Интересно е също така, че при бременни плъхове изключително ниският прием на сол (0,03%) причинява вътрематочно ограничаване на растежа и хипертония при възрастни при потомството [37].

Обяснението защо прекалено високият и твърде ниският прием на сол причиняват неблагоприятни ефекти е фактът, че високият прием на сол индуцира инхибитори на Na + K + помпата (кардиотонични стероиди), от една страна [38], докато ниският прием на сол увеличава регулира активността на системата ренин-ангиотензин, повишава ангиотензин II и нагоре регулира NADPH оксидазата, като по този начин генерира реактивни оксидантни видове [39] (фиг. 1).

ограничаване

Както твърде високият, така и твърде ниският прием на сол произвеждат ROS и крайни окислителни продукти