Дъглас Л. Нгуен

Гастроентерологична служба, VA Long Beach Healthcare System, 11, 5901 E. Seventh Street, Long Beach, CA 90822, USA, Gastroenterology Division, University of California, Irvine, CA, USA

избрани

Тимъти Морган

Гастроентерологична служба, VA Long Beach Healthcare System, 11, 5901 E. Seventh Street, Long Beach, CA 90822, USA, Gastroenterology Division, University of California, Irvine, CA, USA

Резюме

От края на деветнадесети век е доказано, че ограничаването на протеините подобрява чернодробната енцефалопатия. Недохранването обаче е описано при до 60% от пациентите с цироза и е свързано с повишена смъртност. Освен това, появяващите се клинични доказателства разкриват, че голяма част от пациентите с цироза могат да понасят нормалния прием на протеин. Въпреки това, приблизително една трета от пациентите с цироза с чернодробна енцефалопатия може да се нуждаят от кратък курс на ограничаване на протеините, в допълнение към максималната медицинска терапия, за да подобрят клиничния ход на чернодробната им енцефалопатия. За пациенти с хронична чернодробна енцефалопатия, които са чувствителни към протеини, модифицирането на техните източници на азот чрез използване на повече растителни протеини, по-малко животински протеини и аминокиселини с разклонена верига може да подобри тяхната енцефалопатия без допълнителна загуба на чиста телесна маса. В заключение, сред циротиците с чернодробна енцефалопатия, модулирането на нормалния прием на протеин трябва да вземе предвид чернодробния резерв на пациента, тежестта на чернодробната енцефалопатия и текущия хранителен статус.

Въведение

Клинично, чернодробната енцефалопатия е набор от невропсихични нарушения сред пациенти с чернодробни заболявания. Характеризира се с личностни промени, интелектуални увреждания и променено ниво на съзнание. Проявите на този синдром варират от леки аномалии, открити само чрез психометрични тестове, до объркване и кома. Развитието на чернодробна енцефалопатия е признак на декомпенсация и маркер за лоша прогноза, който може да възвести необходимостта от трансплантация. Важни фактори, допринасящи за чернодробната енцефалопатия, включват степен на хепатоцелуларна недостатъчност, портосистемно шунтиране и такива екзогенни фактори като инфекция и варикозно кървене [1].

Основният принцип в патогенезата на чернодробната енцефалопатия е концепцията, че азотните вещества, получени от червата, оказват неблагоприятно влияние върху мозъчната функция. Предполага се, че предполагаемите невротоксини навлизат в системното кръвообращение от червата и преминават кръвно-мозъчната бариера, където променят функцията и морфологията на астроцитите. Различни токсини, включително амоняк, гама-аминомаслена киселина-ергична (GABA-ергична), катехоламинови пътища и фалшиви невротрансмитери, са описани в експериментална чернодробна енцефалопатия [2].

Няколко проучвания показват, че амонякът, получен от хранителен протеин, който навлиза в червата, е ключов фактор в патогенезата на чернодробната енцефалопатия [3, 4]. Лечението на чернодробната енцефалопатия се основава на потискане на утаяващите фактори и на намаляване на производството на амоняк. Чревното производство на амоняк може да бъде намалено чрез ограничаване на приема на хранителни протеини и инхибиране на произвеждащите уреаза бактерии.

Недохранване при чернодробни заболявания

Сред пациентите с декомпенсирана болест, недохранването с протеинови калории е описано за до 60% от пациентите [5]. Изследванията на населението показват, че недохранването е фактор, влияещ върху заболеваемостта и/или смъртността на пациенти с хронично чернодробно заболяване [6, 7]. Сред циротиците недохранването е свързано с няколко усложнения, включително варикозно кървене, огнеупорен асцит, спонтанен бактериален перитонит и хепторенален синдром [2, 8, 9]. Патогенезата на недохранването при циротика е многофакторна. Допринасящи фактори включват недостатъчен хранителен прием, нарушено храносмилане и променен метаболизъм.

Повече от половин век ограничаването на протеините е едно от основните лечения за чернодробна енцефалопатия [10–13]. Клиничните наблюдения показват, че високият прием на протеини може да влоши енцефалопатията за 35% от пациентите с цироза [1]. Целта на диетата с ниско съдържание на протеини е да намали производството на амоняк в червата и по този начин да предотврати обостряне на чернодробната енцефалопатия. Дилемата за практикуващите клиницисти е, че разходът на енергия в покой се увеличава при пациенти с цироза спрямо тяхната чиста телесна маса [14]. Сред циротиците е засегнато използването на макронутриенти; също се наблюдава прекомерно активиране на липолиза и оползотворяване на мастните запаси и преминаване от гликогенолиза към глюконеогенеза [15, 16]. Тъй като мускулната тъкан също е важна за отстраняването на циркулиращия амоняк [17], загубата на мускулна маса може да усложни основната енцефалопатия [18]. Следователно, при лечението на чернодробна енцефалопатия, специалните диетични манипулации и корекция на съдържанието на протеини в диетата на пациента винаги трябва да осигуряват подходяща хранителна подкрепа при пациенти с цироза [19].

Чернодробна енцефалопатия и прием на протеини

Метаболизмът на азота участва значително в развитието на чернодробна енцефалопатия при пациенти с цироза [20]. Следователно модулацията на тази важна връзка е необходима при лечението на чернодробна енцефалопатия.

Ранното клинично наблюдение разкрива, че пристъпите на явна чернодробна енцефалопатия сред пациенти с цироза могат да бъдат контролирани чрез намаляване на приема на протеини [11]. Насоките на Американския колеж по гастроентерология за чернодробна енцефалопатия препоръчват при пациенти с цироза с остра енцефалопатия приемът на протеини да започне с 0,5 g/kg/ден с последващо прогресивно увеличение до 1,0–1,5 g/kg/ден, в зависимост от поносимостта на пациента [ 21].

През 2004 г. Cordoba et al. [22] публикува първото проспективно, рандомизирано контролирано проучване сред циротици, които са получавали различни количества хранителен протеин. Сред кохорта от 62 пациенти 30 са включени в крайна сметка, като 15 получават нормален протеин, а 15 не получават протеин. Основните критерии за изключване бяха остър алкохолен хепатит, GI кръвоизлив и терминално заболяване. Всички пациенти са били изследвани и лекувани за тяхната основна причина за чернодробна енцефалопатия. Пациентите също получиха лактулоза и неомицин. Групата с ниско съдържание на протеини не получава протеин в продължение на три дни, след което приемът на протеин бавно се увеличава до 1,2 g/kg/ден; нормално-протеиновата група получава стандартните 1,2 g/kg/ден. В края на проучването, синтезът и разграждането на протеини бяха сходни в двете групи. Биохимичните данни (включително амоняк) и клиничното протичане на енцефалопатията също са сходни в двете групи.

Изследването от Кордоба от 2004 г. имаше няколко ограничения. Анализирани са само 20 пациенти и почти една трета от записаните пациенти са починали. Рандомизацията също може да е била неадекватна, тъй като изглежда е имало неравенства между двете групи. Например, средното изходно тегло е 60 kg в групата с ниско съдържание на протеини и 69 kg в групата с нормален протеин. Освен това инструментите, използвани за хранителна оценка на пациентите, са неясни и въпреки че пациентите с напреднало чернодробно заболяване обикновено са с течности, претоварени със загуба на чиста телесна маса, това изглежда не е било взето предвид. И накрая, видът на хранителните протеини не е класифициран в проучването. Следователно, проучването Cordoba не може да се прилага еднакво при всички пациенти с цироза с остра чернодробна енцефалопатия или да се разслои кои пациенти с цироза могат да понасят нормалния прием на протеин.

Въпреки многобройните си ограничения, проучването в Кордоба предполага, че за избрани пациенти с остра чернодробна енцефалопатия, които са на максимална медицинска терапия, може да се толерира хранителна подкрепа със стандартна добавка на протеин от 1,2 g/kg/ден. От друга страна, проучването в Кордоба също демонстрира, че краткосрочното ограничаване на протеините няма да доведе до значителен общ обмен на телесни протеини и влошаване на клиничния резултат. В случаите на рефрактерна с медицинска цел чернодробна енцефалопатия, краткосрочното ограничаване на протеините може да бъде от клинична полза, както се наблюдава в историческите кохорти, без сериозно да навреди на общия обмен на телесни протеини. Не е ясно обаче дали това е вярно за тежко недохранените. Модулирането на приема на протеин от тези пациенти трябва да вземе предвид всички клинични наблюдения, включително разбиране за хранителния статус на пациента, степента на чернодробна енцефалопатия и чернодробния резерв.

Диетични азотни източници

Източници на протеини

Въпреки че проучването Cordova предполага, че не всички пациенти с чернодробна енцефалопатия ще се нуждаят от диета с ограничено протеиново съдържание, проучването не взема предвид източниците на протеин. Видът на консумирания протеин може да бъде толкова важен, колкото и общото количество погълнат протеин. Пациентите с цироза имат различна толерантност към хранителните протеини. Няколко ранни проучвания показват, че млечните протеини могат да се понасят по-добре от протеините от смесени източници, а растителните протеини се понасят по-добре от месните протеини [23-26].

Диетите с растителни протеини съдържат повече диетични фибри, отколкото изонитрогенните диети с месни протеини [20]. Фибрите увеличават скоростта на транзит на храна през червата, което води до повишена екскреция на фекален амоняк и намалява рН на лумена на дебелото черво, което може да доведе до благоприятна микробиота [27–29]. В сравнение с протеините на месна основа, растителният протеин е беден на сулфатирани аминокиселини метионин и цистеин, които са предшественици на меркаптаните и индоловите и/или оксиндоловите съединения, които са замесени в патогенезата на чернодробната енцефалопатия [30]. Растителните протеини са с високо съдържание на орнитин и аргинин, които улесняват изхвърлянето на амоняк чрез урейния цикъл [31].

Uribe и сътр. [32] демонстрира подобрение в психичното състояние, броя на времената за тестване на връзката и електроенцефалограмите за пациенти с лека хронична чернодробна енцефалопатия на монотерапия с растителни протеини в сравнение с тези на диети с животински протеини плюс неомицин. В друго контролирано проучване Bianchi et al. [33] включи пациенти с хронична чернодробна енцефалопатия, въпреки че са били на максимална терапия с лактулоза, и ги рандомизира в две групи с еднаква калорична и еднаква азотна диета в продължение на седем дни. Подобрен азотен баланс, намален серумен амоняк и подобрено клинично оценяване и психометрични тестове бяха наблюдавани за групата, консумираща растителен протеин.

Както вече споменахме, проучванията показват, че голяма част от пациентите с цироза могат да понасят висок прием на протеини без индукция или обостряне на чернодробната енцефалопатия. Въпреки това се признава също така, че подгрупа циротици е с непоносимост към протеини [34]. Gheorghe et al. [35] демонстрира, че 80% от пациентите с чернодробна енцефалопатия са били в състояние да понасят висококалорична диета, базирана на зеленчуци с високо съдържание на казеин, без допълнително влошаване на психичното състояние. Въпреки това, 31 от 122 записани пациенти се нуждаят от кратък курс на ограничаване на протеините до 0,5 g/kg/ден и впоследствие се наблюдава клинично подобрение на тяхната енцефалопатия при почти 70% от тези пациенти.

Неотдавнашно консенсусно изявление на Международното общество за чернодробна енцефалопатия и азотен метаболизъм препоръчва пациентите с повтаряща се или персистираща чернодробна енцефалопатия да консумират диета с ниско съдържание на животински протеини и богата на растителни протеини [20]. Обикновено обикновено могат да се постигнат 30-40 g растителен протеин на ден, тъй като по-високите нива могат да причинят значителна диария и подуване на корема, което може да стане непоносимо за пациентите. Важно е обаче да се признае, че въпреки използването на протеин на растителна основа за пациенти с резистентна на лечение чернодробна енцефалопатия, подгрупа циротици с остра енцефалопатия все още може да се възползва от кратък период на ограничаване на протеините.

Аминокиселини с разклонена верига

Аминокиселините с разклонена верига (валин, левцин и изолевцин) са основни аминокиселини, които се метаболизират от скелетните мускули, а не от черния дроб. Аминокиселините с разклонена верига в плазмата намаляват при циротика, докато концентрациите на ароматни аминокиселини, например фенилаланин и тирозин, се увеличават [36]. Предполага се, че ароматните аминокиселини биха наводнили централната нервна система, тъй като ароматните аминокиселини и аминокиселините с разклонена верига се съревновават за един и същ транспортер, който да премине кръвно-мозъчната бариера [37]. Тези дисбаланси между ароматните аминокиселини и аминокиселините с разклонена верига са резултат от комбинация от лоша чернодробна функция, портално-системно шунтиране, хиперамонемия, хиперинсулинемия и хиперглюкагонемия [20].

В многоцентрово проучване от Италия, Marchesini et al. [38] вербувани пациенти с хронична чернодробна енцефалопатия, потвърдена от психометрично тестване. Пациентите са рандомизирани или да получават аминокиселини с разклонена верига или плацебо в продължение на осем седмици. В края на проучването групата, която получава аминокиселини с разклонена верига, има статистически значимо подобрение в психометричните тестове. Кокранов преглед на 11 контролирани проучвания, общо 556 пациенти, предполага, че добавките, съдържащи разклонени верижни киселини, влияят благоприятно на чернодробната енцефалопатия, но нямат ефект върху смъртността [39]. Въпреки това, в рандомизирано контролно проучване на 116 циротици, аминокиселините с разклонена верига не успяват да предотвратят повтаряща се чернодробна енцефалопатия, въпреки че водят до подобряване на мускулната маса [40].

Въз основа на настоящата литература изглежда, че сред циротици, които са непоносими към протеини, намаляването на нивото на прием на протеини и допълването с аминокиселини с разклонена верига може да поддържа чиста телесна маса, без да утежнява чернодробната енцефалопатия. Въпреки това, аминокиселините с разклонена верига не трябва да се използват рутинно за пациенти с цироза, тъй като те изглежда не подобряват общата смъртност.

Заключения

Недохранването е описано за до 60% от пациентите с цироза. Недохранването сред циротиците е свързано с множество усложнения, включително варикозно кървене, огнеупорен асцит, спонтанен бактериален перитонит и хепаторенален синдром [2]. Недохранването е свързано и с по-лоша прогноза сред тази популация пациенти [41].

От края на деветнадесети век е доказано, че ограничаването на протеините подобрява чернодробната енцефалопатия. Възникващите клинични данни показват, че голяма част от пациентите с цироза могат да понасят нормално ниво на прием на протеини. Приблизително една трета от циротиците с чернодробна енцефалопатия обаче са с непоносимост към протеини. При подгрупата пациенти, които са с непоносимост към протеини, кратко проучване за ограничаване на протеина за няколко дни може да подобри тяхната чернодробна енцефалопатия без значителна загуба на общия обмен на телесни протеини. Също така, за пациенти с хронична чернодробна енцефалопатия, които имат влошаващи се симптоми при високо протеинова диета, трябва да се има предвид заместване на източници на азот (т.е. растителен протеин или аминокиселини с разклонена верига). Необходими са бъдещи проучвания, за да се установи коя група циротици би се възползвала от ранното ограничаване на протеините и максималната продължителност, за която тези пациенти могат да се подложат на ограничаване на протеините.

В заключение, сред циротиците с чернодробна енцефалопатия, модулирането на нормалния прием на протеин трябва да отчита чернодробния резерв на пациента, тежестта на чернодробната енцефалопатия и текущия хранителен статус. Ограничаването на протеините, особено протеините от животински източници, трябва да се има предвид при пациенти с остра или хронична чернодробна енцефалопатия, за които други начини на лечение не са успели да контролират напълно симптомите.

Бележки под линия

Спазване на етичните изисквания и конфликт на интереси Тази статия не съдържа проучвания с хора или животни от никой от авторите.

Информация за сътрудника

Douglas L. Nguyen, Гастроентерологична служба, VA Long Beach Healthcare System, 11, 5901 E. Seventh Street, Long Beach, CA 90822, USA, Отдел по гастроентерология, Калифорнийски университет, Ървайн, Калифорния, САЩ.

Тимъти Морган, гастроентерологична служба, VA Long Beach Healthcare System, 11, 5901 E. Seventh Street, Long Beach, CA 90822, USA, Gastroenterology Division, University of California, Irvine, CA, USA.