Артемис П. Симопулос *

омега-6

Центърът за генетика, хранене и здраве, 4330 Klingle Street NW, 20016 Вашингтон, окръг Колумбия, САЩ

Получено: 2 май 2019 г.
Прието: 11 октомври 2019 г.

Ключови думи: омега-6 и омега-3 мастни киселини/ендоканабиноиди/възпаление/затлъстяване/генетични варианти/полигенен резултат

Mots clés: acides gras oméga-6 et oméga-3/endocannabinoïdes/възпаление/obésité/variantes génétiques/score polygénique

Принос към актуалния брой „Липиди и здраве/Lipides et santé”.


Това е статия с отворен достъп, разпространявана при условията на лиценза за признание на Creative Commons (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), която позволява неограничено използване, разпространение и възпроизвеждане на какъвто и да е носител, при условие че оригиналното произведение е правилно цитиран.

1. Въведение

Днес знаем, че линолевата киселина (LA) и алфа-линоленовата киселина (ALA) са от съществено значение за нормалния растеж и развитие на хората (Simopoulos, 2010). Двете фамилии омега-6 (LA) и омега-3 (ALA) мастни киселини са физиологично и метаболитно различни, не могат да бъдат синтезирани в човешкото тяло и трябва да бъдат получени от диетата. Фигура 1 показва метаболизма на LA и ALA в много дълговерижни полиненаситени мастни киселини (LC-PUFA) чрез серия от десатурази и елонгази (Laye, 2015). Както LA, така и ALA използват едни и същи ензими и се конкурират помежду си за наличието на ензими. По време на еволюцията имаше баланс в приема на LA и ALA със съотношение ω-6: ω-3 = 1, докато днес в западните общества съотношението е около 16/1 ω-6: ω-3 поради висок прием на растителни масла - соево, царевично масло, слънчоглед, шафран и ленено масло, които са с високо съдържание на 18: ω-6 (Simopoulos, 2008). LA се намира в големи количества в зърнени култури, с изключение на ленено семе, перила, рапица и орехи, които са богати на ALA. Зелените листа на растенията, особено дивите растения, са по-високи в ALA от LA (Simopoulos, 1991, 2008, 2009; Simopoulos и др., 1992).

Тази статия се фокусира върху генетични варианти в метаболизма на омега-6 и омега-3 мастни киселини, техните противоположни ефекти и ендоканабиноиди, тъй като те са свързани с риска от затлъстяване.

Пътища в активен метаболизъм на ейкозаноидите от арахидонова киселина, ейкозапентаенова киселина и докозахексаенова киселина. Предшествениците на есенциални мастни киселини n-6 и n-3 са линолова киселина (LA) и -линоленова киселина (ALA). Тези прекурсори се метаболизират съответно в арахидонова киселина (AA) и ейкозапентаенова (EPA) и докозахексаенова киселина (DHA). АА се метаболизира в производни, които принадлежат към семейството на ейкозаноидите, серия 2 и 4. Метаболитните производни на EPA и DHA принадлежат към семейството на ейкозаноидите, серии 3 и 5, разделящо семейство (серия D и E) и невропротектини. Tx: тромбоксан; PG: простагландини; COX-2: циклоксигеназа 2; LT: левкотриени; LOX: липоксигеназа; Lx: липоксин; NPD1: невропротектин D1 (Laye, 2015).

Химичните структури на AA, EPA, DHA и n – 3 DPA и очертанията на отделните семейства на SPMs, биосинтезирани от тези PUFA (Hansen и др., 2019).

2 генетични варианта, FADS1 и FADS2, при оценка на хранителните нужди на омега-3 и омега-6 мастни киселини

Ключовите ензими в метаболизма на омега-6 и омега-3 мастни киселини са десатуразите делта-5 и делта-6, които са кодирани съответно от гена на десатураза на мастна киселина 1 (FADS1) и десатураза 2 на мастни киселини (FADS2) (Cho и др., 1999a, 1999b; Маркард и др., 2000).

FADS1 и FADS2 са разположени върху десатуразния генен клъстер на хромозома 11 (11q12–13.1). Този клъстер също включва ген FADS3, който споделя 52 и 62% идентичност на последователността с гени FADS1 и FADS2, както и домен на цитохром b5 и множество мембрани, обхващащи десатураза.

3 Противоположните ефекти на омега-6 и омега-3 мастни киселини

3.1 Противовъзпалителни аспекти: омега-3 мастните киселини регулират експресията на гените, участващи в възпалението и затлъстяването

Таблица 1 включва обобщение на противоположните ефекти на омега-6 и омега-3 мастни киселини. Експериментите с животни и проучванията при хора показват, че EPA и DHA имат способността да регулират и понижават регулирането на гените в различни тъкани, включително мастната тъкан (Dahlman и др., 2005) и мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMC) при хора (Crujeiras и др., 2008). Клиничните проучвания показват, че възпалението е в основата на много заболявания, включително сърдечно-съдови заболявания, затлъстяване, диабет и дори рак. Доказано е, че EPA и DHA имат благоприятни ефекти при тези състояния, но точните механизми, чрез които EPA и DHA потискат възпалението, все още се разследват. Предишни проучвания са фокусирани върху способността на EPA и DHA да потискат IL-1β и IL-6 цитокините и да играят важна роля в разрешаването на възпалението, както и чрез производството на резолвини E1 и E2, D1 и D2 и невропротектин D1 (Серхан и др., 2008) (Фиг. 2). EPA и DHA активират активирания от пероксизома пролифератор рецептор алфа (PPARα), който усилва експресията на гени, участващи в липидния метаболизъм и понижава експресията на гените, участващи в възпалението.

В групата на HOSF, която е с високо съдържание на олеинова киселина, също има понижаване на регулирането на гените, участващи в възпалението и клетъчната адхезия. Ниските дози от 0,4 g EPA и DHA също показват понижена регулация на подобни гени, но ефектите са междинни между ефекта на 1,8 EPA и DHA с висока доза и групата HOSF. За съжаление, проучването не включва приема на омега-6 мастни киселини или съотношението LA/ALA, AA/EPA или AA/EPA и DHA. Като цяло добавянето на 1,8 g EPA и DHA намалява съотношението омега-6/омега-3 с 50% (Bouwens и др., 2009). Общото количество омега-6 и омега-3 от фоновата диета трябва да бъде включено в такива проучвания, за да се определи точно ефекта 1.8 EPA и DHA добавки.

Противоположни ефекти на омега-6 и омега-3 мастни киселини при затлъстяване.

Фактори, които влияят върху резултатите от затлъстяването и сърдечно-съдовите заболявания.

4 Ендоканабиноиди и затлъстяване

Мозъкът е обогатен с AA и DHA. И двете са от съществено значение за оптималното развитие и функциониране на мозъка. Повишеният хранителен прием на DHA и EPA показва благоприятни ефекти върху обучението и паметта, синаптичната пластичност, неврогенезата и невровъзпалителните процеси. AA, EPA и DHA са предшественици на много биоактивни липидни медиатори, включително ендоканабиноиди (Dyall и Michael-Titus, 2008).

Ендоканабиноидната система се състои от канабиноидните рецептори (CB1 и CB2 рецептори), ендоканабиноидите и ензимите, необходими за ендоканабиноидния синтез и разграждане (De Petrocellis и Di Marzo, 2009). Идентифицирани са две семейства ендоканабиноиди, 2-ацилглицероли и етаноламиди. Най-разпространените и най-добре характеризираните ендоканабиноиди в мозъка са 2-ацилглицеролът, 2-арахидоноилглицеролът (2-AG) и етаноламидът, N-арахидоноилетаноламин (AEA, анандамид), които и двете са получени от AA (Katona и Freund, 2012).

Омега-3 мастните киселини произвеждат ендоканабиноиди, както следва, алфа-линоленоилетаноламид (ALEA) се произвежда от ALA и е идентифициран в човешката плазма, където нивата са показали, че реагират на хранителни добавки ALA (Джоунс и др., 2014). Но най-добре характеризираните ендоканабиноиди се произвеждат от EPA и DHA, с 2-ацилглицероли, 2-докозахексаеноилглицерол (2-DHG) и 2-ейкозапентаеноилглицерол (EPG) и етаноламидите, N-докозахексаеноилетаноламин (DHEA) и ЕНЕАЕханозаламин (DHEA) ). Хроничните добавки с DHA и EPA намаляват нивата на 2-AG и AEA (получени от AA) в редица тъкани, включително мозъка, с реципрочно повишаване на нивата на DHEA и 2-DHG и 2-EPG (Watanabe и др., 2003; Артман и др., 2008; Матиас и др., 2008; Батета и др., 2009; дърво и др., 2010). Тези промени предполагат конкуренция за споделени биосинтетични пътища, тъй като DHA и EPA изместват АА от мембранните фосфолипиди.

Функция AEA и 2-AG при канабиноидните рецептори, свързани с гуанин-нуклеотид-свързващ протеин (G протеин), свързани с рецептор (GPCR), CB1 и CB2 (Di Marzo и др., 2015). CB1 рецепторът е широко експресиран в мозъка, където е силно експресиран в кората, хипокампуса, малкия мозък и базалните ганглии. CB2 рецепторите първоначално са идентифицирани в клетки в имунната система (Patel и др., 2010), но се срещат и в глии клетки и подгрупи на неврони. AEA и 2-AG се свързват с CB1 и CB2, което води до активиране на пътища за започване на приема на храна в лимбичната система, хипоталамуса и задния мозък. AEA е лиганд за CB1, с намален афинитет към CB2, докато 2-AG се свързва с двата рецептора.

Концентрациите на ендоканабиноидите се регулират от:

хранителен прием на омега-6 и омега-3 мастни киселини;

чрез активността на биосинтетичните и катаболните ензими, участващи в ендоканабиноидния път, който е важен играч в регулацията на апетита и метаболизма (Banni and Di Marzo, 2010).

Алвхайм и др. (2014) провеждат експеримент с мишки на шестседмична възраст, при който увеличаването на линолевата киселина в диетата води до повишаване на АА в фосфолипидите на мембранните червени кръвни клетки, повишени 2-AG и AEA в черния дроб, повишен плазмен лептин и доведе до по-големи адипоцити и повече инфилтрация на макрофаги в мастната тъкан. Също така беше отбелязано, че по-високата линолова киселина повишава ефикасността на фуража и причинява по-голямо наддаване на тегло от изокалоричните диети, съдържащи по-малко LA. Увеличаването на хранителния LA от 1 на 8% от енергията повишава нивата на чернодробните ендоканабиноиди, което увеличава риска от развитие на затлъстяване, дори при диета с ниско съдържание на мазнини. Мишките с хроничен дефицит на омега-3 PUFA имат значително по-ниски концентрации на DHA в мозъчните фосфолипиди и по-високи 2-AG (получени от AA) в сравнение с мишки с достатъчно омега-3 PUFA в диетата си. Освен това, добавянето на омега-3 PUFA на мишки с 10% тегло, богато на DHA рибено масло в продължение на 4 седмици, доведе до по-високи нива на DHA в мозъка в сравнение с мишки на диета с ниско съдържание на омега-3 PUFA и доведе до значително намаляване на мозъка 2-AG и мозъка АА. Този хранителен подход с диетични омега-3 PUFA, обърна нарушената регулация на канабиноидната система, подобри инсулиновата чувствителност и намали централните телесни мазнини.

Диета с високо съдържание на съотношение омега-6/омега-3 причинява увеличаване на ендоканабиноидната сигнализация и свързаните с нея медиатори, което води до повишено възпалително състояние, нарушена енергийна хомеостаза и настроение. При експерименти с животни високият прием на омега-6 мастни киселини води до намалена инсулинова чувствителност в мускулите и насърчава натрупването на мазнини в мастната тъкан. Хранителните подходи с диетични омега-3 мастни киселини обръщат дисрегулацията на тази система, подобряват чувствителността към инсулин и контролират телесните мазнини.

5 Генетика

5.1 Масната маса и свързаният със затлъстяването ген

Проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS) са идентифицирали повече от 90 локуса, които съдържат генетични варианти, свързани със затлъстяването. Много от тези варианти са в интронни региони. Най-силната генетична асоциация с риск за полигенно затлъстяване са еднонуклеотидните варианти (SNV) в интрон 1 и 2 на гена FTO (мастна маса и затлъстяване). В интрона 1 и 2 на FTO има 89 SNVs. Дешифрирането на това как тези варианти регулират генната експресия е трудно. Наскоро Клаусницър и др. (2015) съобщават за стратегия и дефинират причинно-следствената SNV и механизмите на функция в преадипоцитите. Авторите предоставят доказателства, че rs 1421085 T до C SNV води до клетъчен фенотип, съответстващ на затлъстяването в първичните човешки адипоцити, включително намалено генериране на митохондриална енергия и увеличено натрупване на триглицериди.

5.2 Омега-3 мастни киселини и GPR120

GPR120 е липидно-чувствителен рецептор, силно експресиран в проинфламаторни макрофаги, а омега-3 мастните киселини упражняват своите противовъзпалителни, сенсибилизиращи инсулина ефекти чрез този рецептор. Същата тази система функционира в хипоталамуса. Cintra и др. (2012) са показали, че i.c.v. прилагането на омега-3 мастни киселини при затлъстели плъхове упражнява локални противовъзпалителни ефекти чрез хипоталамусния GPR120 рецептор, което води до по-нисък прием на храна, загуба на тегло и подобрена чувствителност към инсулин.

GPR120 е омега-3 рецептор/сензор за мастни киселини и загубата на функция води до затлъстяване и инсулинова резистентност при хората. Една малка част от около 3% от затлъстелите носи несинонимен вариант на GPR120 (R270H), който показва нарушени присъщи сигнални свойства и инхибира омега-3 мастни киселини стимулиране на теглото GPR120. В европейските популации този вариант е свързан с повишен риск от затлъстяване и инсулинова резистентност, а мишките с високо съдържание на мазнини GPR120 KO също развиват затлъстяване и инсулинова резистентност (Ichimura и др., 2012). По този начин намаленото активиране на GPR120 може да бъде важен фактор за затлъстяването, инсулиновата резистентност и възпалението на тъканите както при мишките, така и при мъжете. Проучванията при хора са проведени от Ichimura предимно в европейска популация (Ichimura и др., 2012). Следователно ще бъде важно да се потвърдят тези констатации на други етнически групи. Честотата на мутантните рецептори в популацията ще отчете различните резултати, получени с омега-3 мастни киселини, по отношение на приема на храна, загуба на тегло, инсулинова резистентност и противовъзпалителни ефекти. Тъй като вариантът R270H се държи като доминиращ негатив по отношение на функцията GPR120, при пациенти с R270H биха се очаквали метаболитни разлики.

6 Полигенен резултат, разкриващ податливост на затлъстяване

Изследвания с близнаци показват, че наднорменото тегло и затлъстяването са силно наследствени. Досега обаче генетичните изследвания не успяха да идентифицират генетични варианти с висока честота. Всъщност единични генетични варианти като гена на меланокортин 4 рецептора (MC4R), които имат голям ефект, са много редки в популацията. За повечето хора с тежко затлъстяване няма единствена генетична причина. В такива случаи генетичната податливост може да бъде резултат от кумулативни ефекти на много варианти с индивидуални умерени ефекти, полигенен модел, при който всеки вариант има малък ефект, но взети заедно, показва общия риск на хората.

Полигенни резултати, базирани на проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS), са били използвани при други хронични заболявания като сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) и рак. По-ранни проучвания, използващи полигенен резултат (GPS) за целия геном (Locke и др., 2015) за прогнозиране на податливостта към затлъстяване показа най-силна връзка с общ вариант на локуса на FTO. Алелът на риска е свързан със статистически значимо, но клинично умерено увеличение на теглото от около 1 kg на наследствен алел на риска. Предишните усилия за създаване на ефективен полигенен резултат за затлъстяване имаха умерен успех (Loos and Janssens, 2017). Наскоро, Khera и др. (2019) разработи изчислителни алгоритми и големи масиви от данни за извличане, валидиране и тестване на стабилен полигенен предсказващ индекс на телесна маса и затлъстяване. Този GPS за целия геном интегрира всички налични общи варианти в една количествена мярка за наследствена податливост към затлъстяване. GPS идентифицира подмножество от възрастно население, което е изложено на значителен риск от тежко затлъстяване, докато други са значително защитени. Той е свързан с много малки разлики в теглото при раждане, но предсказва ясни разлики в теглото през ранното детство и големи разлики в траекторията на теглото и риск от развитие на тежко затлъстяване през следващите години.

7 Заключения и препоръки

Бъдещите проучвания ще продължат да предоставят данни за механизмите на хранителни и генни взаимодействия както в здравеопазването, така и в болестите. Необходимо е успешно да се преодолее бързо нарастващата пропаст между изследванията на асоциациите на генните хранителни болести и критичните разследвания, които трябва да се извършат, за да се подобри клиничното управление и общественото здраве. Трябва да се установи процес, за да се определи кога геномните открития като асоциации ген-хранителни вещества-болести са „готови“ да бъдат оценени като потенциални инструменти за персонализирано хранене за подобряване на общественото здраве.

Препратки

Цитирайте тази статия като: Simopoulos AP. 2020. Омега-6 и омега-3 мастни киселини: Ендоканабиноиди, генетика и затлъстяване. OCL 27: 7.

Всички таблици

Противоположни ефекти на омега-6 и омега-3 мастни киселини при затлъстяване.