Онкогенът TLX1 кара анеуплоидия в трансформацията на Т-клетки Nature Medicine

bg.waykun.com - Диета и загуба на тегло, днес

Субекти

Резюме

The TLX1 онкоген (кодиращ транскрипционния фактор Т клетъчна левкемия хомеобокс протеин-1) има основна роля в патогенезата на Т клетъчна остра лимфобластна левкемия (T-ALL). Въпреки това, специфичните механизми на трансформация на Т клетки след TLX1 остават да бъдат изяснени. Тук показваме трансгенния израз на човека TLX1 при мишки индуцира T-ALL с чести делеции и мутации в Bcl11b (кодираща В-клетъчна левкемия/лимфом-11В) и идентифицира наличието на повтарящи се мутации и делеции в BCL11B при 16% от човешките T-ALL. Най-вече мишката TLX1 туморите обикновено са анеуплоидни и показват подчертан дефект в активирането на митотичния контролен пункт. Механично, TLX1 директно регулира израза на ЧЕК1 (кодиращ хомолог на контролна точка CHK1) и допълнителни митотични контролни гени и предизвиква загуба на митотичната контролна точка в нетрансформирани прелевкемични тимоцити. Тези резултати идентифицират неразпознат досега механизъм, допринасящ за хромозомна десегрегация и анеуплоидия, активен в най-ранните етапи от развитието на тумора в патогенезата на рака.

Опции за достъп

Абонирайте се за Journal

Получете пълен достъп до дневник за 1 година

само 4,60 € на брой

Всички цени са нетни цени.
ДДС ще бъде добавен по-късно при плащане.

Наем или покупка на статия

Получете ограничен или пълен достъп до статии в ReadCube.

Всички цени са нетни цени.

Кодове за присъединяване

Присъединяване

Gene Expression Omnibus

Препратки

Ферандо, А.А. и др. Прогностично значение на TLX1 (HOX11) експресия на онкоген при възрастни с Т-клетъчна остра лимфобластна левкемия. Лансет 363, 535–536 (2004).

Ферандо, А.А. и др. Подписите на генната експресия дефинират нови онкогенни пътища в остра лимфобластна левкемия на Т-клетките. Ракова клетка 1, 75–87 (2002).

Кийс, Обединеното кралство и др. Експресия на HOX11 при детска остра лимфобластна левкемия от Т-линия може да се появи при липса на цитогенетична аберация при 10q24: проучване от Детската ракова група (CCG). Левкемия 17, 887–893 (2003).

Berger, R. et al. t (5; 14)/HOX11L2-положителна Т-клетъчна остра лимфобластна левкемия. Съвместно проучване на Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique (GFCH). Левкемия 17, 1851–1857 (2003).

Бернард, О.А. и др. Нова рецидивираща и специфична криптична транслокация, t (5; 14) (q35; q32), е свързана с експресията на гена Hox11L2 в Т остра лимфобластна левкемия. Левкемия 15, 1495–1504 (2001).

Bergeron, J. et al. Прогностично и онкогенно значение на нивото на експресия на TLX1/HOX11 в T-ALL. Кръв 110, 2324–2330 (2007).

Graux, C. et al. Сливане на NUP214 с ABL1 върху амплифицирани епизоми при Т-клетъчна остра лимфобластна левкемия. Нат. Genet. 36, 1084–1089 (2004).

Tosello, V. et al. WT1 мутации в T-ALL. Кръв 114, 1038–1045 (2009).

Van Vlierberghe, P. et al. PHF6 мутации в Т клетъчна остра лимфобластна левкемия. Нат. Genet. 42, 338–342 (2010).

Chaffin, K.E. и др. Дисекция на сигналните пътища на тимоцитите по in vivo експресия на коклюшен токсин ADP-рибозилтрансфераза. EMBO J. 9, 3821–3829 (1990).

Уайлдин, Р.С. и др. Регулиране на развитието на експресията на гена lck в Т лимфоцити. J. Exp. Med. 173, 383–393 (1991).

Gould, J., Getz, G., Monti, S., Reich, M. & Mesirov, J. P. Сравнителен набор за избор на генни маркери. Биоинформатика 22., 1924–1925 (2006).

Weng, A.P. et al. Активиране на мутации на NOTCH1 в човешка Т-клетъчна остра лимфобластна левкемия. Наука 306, 269–271 (2004).

Sulis, M.L. и др. NOTCH1 извънклетъчни юкстамембранни мутации на разширение в T-ALL. Кръв 112, 733–740 (2008).

Palomero, T. et al. Мутационната загуба на PTEN предизвиква резистентност към инхибиране на NOTCH1 при Т-клетъчна левкемия. Нат. Med. 13, 1203–1210 (2007).

Maser, R.S. и др. Хромозомно нестабилните миши тумори имат геномни промени, подобни на различни човешки ракови заболявания. Природата 447, 966–971 (2007).

Kawamura, M. et al. Промени на гените p53, p21, p16, p15 и RAS в детска Т-клетъчна остра лимфобластна левкемия. Leuk. Рез. 23., 115–126 (1999).

Mullighan, C.G. и др. Анализ на генома на генетични промени при остра лимфобластна левкемия. Природата 446, 758–764 (2007).

Wakabayashi, Y. et al. Bcl11b е необходим за диференциация и оцеляване на αβ Т лимфоцити. Нат. Имунол. 4, 533–539 (2003).

Албу, Д.И. и др. BCL11B е необходим за положителна селекция и оцеляване на двойно положителни тимоцити. J. Exp. Med. 204, 3003–3015 (2007).

Hatano, M., Roberts, C.W., Minden, M., Crist, W.M. & Korsmeyer, S.J. Дерегулация на хомеобокс ген, HOX11, от t (10; 14) в Т-клетъчна левкемия. Наука 253, 79–82 (1991).

Kawabe, T., Muslin, A.J. & Korsmeyer, S.J. HOX11 взаимодейства с протеинови фосфатази PP2A и PP1 и нарушава контролна точка на клетъчния цикъл G2/M. Природата 385, 454–458 (1997).

Chen, Е. et al. Дисрегулираната експресия на митотични регулатори е свързана с В-клетъчна лимфомагенеза при HOX11-трансгенни мишки. Онкоген 25, 2575–2587 (2006).

Чандшок, Н.С. & Pellman, D. Малко CIN може да струва много: преразглеждане на анеуплоидия и рак. Curr. Становище. Genet. Dev. 19., 74–81 (2009).

Марголин, А.А. и др. Анализът на значимостта ChIP-on-chip разкрива мащабно свързване и регулиране от онкогени на човешки транскрипционен фактор. Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ 106, 244–249 (2009).

Kohn, E.A., Yoo, C.J. & Eastman, A. Инхибиторът на протеинкиназа С Gö6976 е мощен инхибитор на ДНК-индуцираните контролни пунктове за S и G2 клетъчен цикъл. Рак Res. 63, 31–35 (2003).

Hough, M.R. et al. Модел за спонтанни лимфоми от В-линия в трансгенни мишки IgHmu-HOX11. Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ 95, 13853–13858 (1998).

Hebert, J., Cayuela, JM, Berkeley, J. & Sigaux, F. Кандидат-тумор-супресорни гени MTS1 (p16INK4A) и MTS2 (p15INK4B) показват чести хомозиготни делеции в първични клетки от Т-, но не и от остра В-клетъчна линия лимфобластни левкемии. Кръв 84, 4038–4044 (1994).

Kamimura, K. et al. Хаплоинсуфициентност на Bcl11b за потискане на лимфомагенезата и развитието на тимоцитите. Biochem. Biophys. Рез. Общ. 355, 538–542 (2007).

Ogilvy, S. et al. Конститутивната експресия на Bcl-2 в хемопоетичното отделение засяга множество линии и подобрява преживяемостта на прогениторните клетки. Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ 96, 14943–14948 (1999).

Egle, A., Harris, A. W., Bath, M. L., O'Reilly, L. & Cory, S. VavP-Bcl2 трансгенни мишки развиват фоликуларен лимфом, предшестван от хиперплазия на зародишен център. Кръв 103, 2276–2283 (2004).

Li, C. & Wong, W.H. Моделен анализ на олигонуклеотидни масиви: изчисляване на индекс на експресия и откриване на извънредни точки. Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ 98, 31–36 (2001).

Reich, М. и сътр. GenePattern 2.0. Нат. Genet. 38, 500–501 (2006).

Van Vlierberghe, P. et al. Повтарящото се сливане на SET-NUP214 като нов механизъм за активиране на HOXA при педиатрична Т-клетъчна остра лимфобластна левкемия. Кръв 111, 4668–4680 (2008).

Vilimas, T. et al. Насочване на NF-кВ сигналния път при индуцирана от Notch1 Т-клетъчна левкемия. Нат. Med. 13, 70–77 (2007).

Благодарности

Тази работа беше подкрепена от безвъзмездна помощ за изследователски проект за кръвна болест от The New York Community Trust (A.A.F.); американските национални здравни институти (отпуска R01CA120196 и R01CA129382 на AAF; CA21765 на SR и U24 CA114737 на EP), испанското министерство на науката и иновациите (стипендия EX-2006-0739 на PJR), Canceropole Ile-de-France Research грант за научни изследвания (JS), Източната кооперативна онкологична група на туморната банка и Европейската организация за изследване и лечение на деца с рак на левкемия, наградата на стипендиата на Обществото за левкемия и лимфом (AAF) и Интрамуралната програма на Националните здравни институти на САЩ (PDA) ). К.Д.К. е докторантски изследовател, финансиран от Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen и получател на стипендия на белгийска Американска образователна фондация. Д.А. е получател на докторантска стипендия от Националния институт по рака на Франция. Благодарни сме и на T. Ludwig за полезни дискусии, на JC Zúñiga-Pflücker (Университет в Торонто) за клетките OP9-DL1, на F. Gounari (Университет в Чикаго) за вектора pUC1017 и S. Cory (Walter and Eliza Институт за медицински изследвания в Хол) и HG Wendel (Център за рак на Мемориал Слоун Кетъринг) за Vav-Bcl2 линия на мишката.

Информация за автора

Настоящ адрес: Настоящ адрес: Андалуска банка на стволови клетки, Centro de Investigacion Biomedica, Гранада, Испания.,

Ким Де Киерсмакер, Педро Джей Реал и Джуси Дела Гата: Тези автори допринесоха еднакво за тази работа.

Принадлежности

Институт за ракова генетика, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Ким Де Киерсмакер, Педро Джей Реал, Джуси Дела Гата, Тереза Паломеро, Мария Луиза Сулис, Валерия Тосело, Питер Ван Влерберге, Кели Барнс, Майкъл Хадлър, Андреа Калифано и Адолфо А Ферандо

Департамент по молекулярна генетика и развитие, VIB, Льовен, Белгия.

Ким Де Киерсмакер

Център за човешка генетика, К.У. Льовен, Льовен, Белгия.

Ким Де Киърсмакер

Катедра по патология, Медицински център на Колумбийския университет, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Тереза Паломеро, Мирея Кастило, Карлос Кордон-Кардо и Адолфо А Ферандо

Катедра по педиатрия, Медицински център на Колумбийския университет, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Мария Луиза Сулис и Адолфо А Ферандо

Отдел за биомаркери и чувствителност, Каталунски институт по онкология, Institut d′Investigació Biomèdica de Bellvitge, L'Hospitalet, Барселона, Испания.

Мрежа на биомедицинския център за епидемиология и обществено здраве, Каталунски институт по онкология, IDIBELL, L'Hospitalet, Барселона, Испания

Катедра по молекулярна генетика, Медицински колеж Алберт Айнщайн, Бронкс, Ню Йорк, САЩ

Клонът по генетика, Център за изследване на рака, Национален институт по рака, Бетесда, Мериленд, САЩ

Катедра по биология на рака, Медицински факултет на Университета в Масачузетс, Уорчестър, Масачузетс, САЩ

Катедра по патология, Чикагски университет, Чикаго, Илинойс, САЩ

Катедри по медицина и патология, Център за рак на дяконеса Бет Израел, Медицинско училище в Харвард, Бостън, Масачузетс, САЩ

Пиер Паоло Пандолфи

Fox Chase Cancer Center, Филаделфия, Пенсилвания, САЩ

Катедра по медицина, Чикагски университет, Чикаго, Илинойс, САЩ

Катедра по биология на рака, Изследователски институт Scripps, Юпитер, Флорида, САЩ

Център за медицинска генетика, Университетска болница в Гент, Гент, Белгия

Джони Ван дер Мелен и Франк Спелеман

Медицински център Монтефиоре - Северна дивизия, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Елизабет Пайета, Янис Рацевскис и Питър Х Виерник

Нюйоркски медицински колеж, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Елизабет Пайета, Янис Рацевскис и Питър Х Виерник

Медицински център Рамбам и Технион, Израелски технологичен институт, Хайфа, Израел

Assistance publique - Hôpitaux de Paris Hematology Laboratory и Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U944, Hôpital Saint-Louis, Париж, Франция

Жан Сулие и Дейвид Авран

Université Paris 7-Denis Diderot, Institut Universitaire d'Hematology, Hôpital Saint-Louis, Париж, Франция

Жан Сулие и Дейвид Авран

Département de Génétique, Assistance publique — Hôpitaux de Paris, Hôpital Robert Debré, Université Paris 7-Denis Diderot, Париж, Франция

Laboratoire d′Hematologie, Hôpital Purpan, Тулуза, Франция

Отделение по патология, Детска изследователска болница Сейнт Джуд, Мемфис, Тенеси, САЩ

Катедра по детска онкология/хематология, Детска болница „Еразъм МС-София“, Ротердам, Холандия

Jules P P Meijerink

Съвместни центрове за системна биология, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Вноски

К.Д.К. извършена клетъчна, генетична и молекулярна характеристика на TLX1-индуцирани тумори и прелевкемични тимоцити, идентифицирани BCL11B мутации в миши и човешки тумори и е написал ръкописа. P.J.R. генерира TLX1-трансгенни мишки и характеризираха туморния фенотип. G.D.G. анализира ChIP-on-chip данни и сигнатури за генна експресия при човешки и миши тумори. Т.П. извършен ChIP-on-chip. В.Т. характеризирани миши тимоцити. П.В.В. и К.Д.К. анализира aCGH данни. M.L.S. извършен анализ на микрочипове на тумор на мишка. К.Б. и М.Х. анализирани TLX1-трансгенни линии. M.C. извърши хистологични и имунохистохимични изследвания. J.L., P.D.A., M.K., B.L.K., P.P.P., D.K. и F.G. предоставени миши туморни проби. H.P. предостави данни за генна експресия на нормални миши тимоцити. X.S. анализира ChIP-on-chip данни. J.V.d.M. и Ф.С. анализирани BCL11B мутации в човешки проби T-ALL. S.R., H.C., N.D., J.S. и Д.А. предостави цитогенетични данни за човешки T-ALL. E.P., J.R., P.H.W. и J.M.R. предостави човешки проби от T-ALL от клиничните изпитвания на Eastern Cooperative Oncology Group. J.P.P.M. генерира данни за профилиране на човешка експресия и характеризира проби за човешки T-ALL. C.C.-C. ръководил хистологични и имунохистохимични изследвания. A.C.наблюдаваше анализа на биоинформативните данни. А.А.Ф. проектира проучването, контролира изследванията и написа ръкописа.

Автора за кореспонденция

Етични декларации

Конкуриращи се интереси

Авторите не декларират конкуриращи се финансови интереси.

Популярен

Те четат сега

The TLX1 онкогенът кара анеуплоидия в трансформацията на Т-клетките