Принадлежност Сибирски държавен медицински университет, Томск, Руска федерация

пренебрегвана

Принадлежност Сибирски държавен медицински университет, Томск, Руска федерация

Лаборатория за изследване на тропическите болести, Катедра по патология, Медицински факултет, Университет Khon Kaen, Khon Kaen, Тайланд

Свързана лаборатория за молекулярни механизми на патологичните процеси, Институт по цитология и генетика, Сибирски клон на Руската академия на науките, Новосибирск, Руска федерация

Свързана лаборатория за молекулярни механизми на патологичните процеси, Институт по цитология и генетика, Сибирски клон на Руската академия на науките, Новосибирск, Руска федерация

Отдел за медицинска паразитология и биология на инфекциите, Швейцарски институт за тропическо и обществено здраве, Базел, Швейцария, Университет в Базел, Базел, Швейцария

Университет в Базел, Базел, Швейцария, Департамент по епидемиология и обществено здраве, Швейцарски институт за тропическо и обществено здраве, Базел, Швейцария

Отделение по микробиология, имунология и тропическа медицина и Изследователски център за пренебрегвани болести на бедността, Медицински факултет, Университет Джордж Вашингтон, Вашингтон, САЩ, САЩ

Присъединителен център за протеомика и метаболомика, Медицински център на университета в Лайден, Лайден, Холандия, Химически департамент, Томски държавен университет, Томск, Руска федерация

Институт по тропическа медицина, Университет в Тюбинген, Тюбинген, Германия

Академичен отдел по гръдна хирургия, болница Royal Brompton, Лондон, Обединеното кралство, Популационна генетична лаборатория, Изследователски институт по медицинска генетика, Сибирски клон на Руската академия на медицинските науки, Томск, Руска федерация

Принадлежност Сибирски държавен медицински университет, Томск, Руска федерация

Принадлежност Сибирски държавен медицински университет, Томск, Руска федерация

Лаборатория за присъединяване на молекулярни механизми на патологичните процеси, Институт по цитология и генетика, Сибирски клон на Руската академия на науките, Новосибирск, Руска федерация, Департамент по естествени науки, Новосибирски държавен университет, Новосибирск, Руска федерация

Принадлежност Сибирски държавен медицински университет, Томск, Руска федерация

Фондация ReMedys, Женева, Швейцария

Асоциация Външни иновации за научноизследователска и развойна дейност, Pfizer Русия, Москва, Руска федерация

Отделение по паразитология и имунологична група за паразити в Лайден, Университетски медицински център в Лайден, Лайден, Холандия

  • Людмила М. Огородова,
  • Олга С. Федорова,
  • Банчоб Шрипа,
  • Вячеслав А. Мордвинов,
  • Алексей В. Катохин,
  • Дженифър Кайзър,
  • Питър Одермат,
  • Пол Дж. Бриндли,
  • Олег А. Майборода,
  • Тирумалайзами П. Велаван

Фигури

Цитат: Ogorodova LM, Fedorova OS, Sripa B, Mordvinov VA, Katokhin AV, Keizer J, et al. (2015) Описторхоза: Пренебрегвана опасност. PLoS Negl Trop Dis 9 (4): e0003563. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0003563

Редактор: Малкълм К. Джоунс, Университет на Куинсланд, АВСТРАЛИЯ

Публикувано: 2 април 2015 г.

Финансиране: Международната научна конференция „Описторхоза. Пренебрегвана опасност “(14-15 април 2014 г .; Томск; Руска федерация) беше подкрепена от Pfizer LLC, Руска фондация за фундаментални изследвания (грант N 14-04-060094; грант N NК 14-04-31752/14) и Правителство на Томска област. Финансистите не са играли роля в дизайна на проучването, събирането и анализа на данни, решението за публикуване или подготовката на ръкописа.

Конкуриращи се интереси: Прочетох политиката на списанието и авторите на този ръкопис имат следните конкурентни интереси: OYK е нает от търговска компания, Pfizer LLC. Това не променя придържането ни към всички политики на PLOS NTD за споделяне на данни и материали.

Заден план

Група хелминтни инфекции, причинени от чернодробни метили от семейство трематоди Opisthorchiidae, наскоро бяха в центъра на дискусиите на среща, на която учени от Русия, Югоизточна Азия, Европа и САЩ се събраха в град Томск в Западен Сибир (Русия) за сформиране на Томски консорциум за исторхиаза (ТЕМА). Тази инициатива стартира платформа за повишаване на осведомеността, за засилване на интегрирания контрол и за провеждане на изследвания върху пренебрегвана инфекциозна болест, която засяга населението не само в тропическите региони на Източна Азия, но също така и в умерените и полуарктическите райони на Европа и Азия [1 ].

Описаторните от значение за хората са Opisthorchis felineus, Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis, всеки от които има дискретно, макар и от време на време припокриващо се географско разпространение: O. felineus е ендемичен в Европа и Русия; C. sinensis в Китай, Република Корея и северен Виетнам; и O. viverrini в Югоизточна Азия. Заедно те засягат над 45 милиона души по света [2]. Човешката инфекция с O. felineus е резултат от ядене на сурови или недоготвени сладководни риби, носещи метацеркариите на паразита. Погълнатите ларви се развиват по-нататък и мигрират към жлъчните пътища чрез хемотаксис, където възрастните червеи се хранят с жлъчен епител и съдържание в жлъчката. Възрастните червеи отделят яйца, които влизат в стомашно-чревния тракт и се отделят с фекалиите във външната среда. Сладководните охлюви от семейство Bithyniidae поглъщат яйцата и, след освобождаването на мирацидиите от яйцата, в рамките на охлюва протичат няколко етапа на развитие, докато се развият церкарии. Пролитите церкарии могат да проникнат в сладководни риби, където енцистират в кожата или плътта [3].

Поради това беше предприета инициатива за организиране на среща в Томск, град, разположен в региона на Западен Сибир, който е силно ендемичен за O. felineus [4,11], и обединяване на мултидисциплинарен екип от следователи, работещи по описторхидите и инфекциите причинени от тези чернодробни чернодробни метили. Това събитие беше приветствано от Pfizer, мултинационална фармацевтична компания, която подкрепи срещата и която призна важността на инфекцията с O. felineus като пренебрегвана заплаха за здравето в Русия. Срещата имаше за цел да подчертае текущите дейности в областта на общественото здраве и изследвания на заболявания, причинени от Opisthorchiidae, и по-специално да идентифицира пропуските в нашите знания за епидемиологията, клиничния профил, лечението и основните механизми на взаимодействие гостоприемник-паразит.

Учените, представящи и обсъждащи резултатите от своите изследвания, обхващат редица теми, които включват епидемиология и клинични аспекти на тези инфекции, както и аспекти на взаимодействието гостоприемник и паразити и молекулярната биология на тези паразити.

Епидемиология, клинични характеристики и лечение

Данните, събрани за клиничните симптоми, предоставят изчерпателен поглед върху заболеваемостта, свързана с O. viverrini, съобщавайки, че нарастващата интензивност на инфекцията и мултипаразитната инфекция е свързана с увеличаване на докладваните симптоми на коремен дискомфорт и заболявания в ендемичните общности [16–18]. Използването на ултрасонография на място позволи провеждането на мащабно изследване на жителите на засегнатите села, за да се очертаят точно аномалиите, свързани с инфекцията [19]. В заразената популация, изследвана досега, обикновено не се наблюдават нормални хепатобилиарни изображения, докато лека и тежка патология с дилатация на жлъчните пътища е регистрирана при висок дял от възрастното население в селските райони [20].

Връзката между O. viverrini и холангиокарцином, или рак на жлъчните пътища, беше обсъдена от Banchob Sripa от университета Khon Kaen, Тайланд. Не само най-високата честота на този рак на жлъчните пътища в света се наблюдава в Североизточен Тайланд, където O. viverrini е силно ендемична, но има и убедителни доказателства от модели, използващи експериментална инфекция на лабораторни гризачи, показващи тясната връзка между чернодробния метил и рак [21]. Докато има и значителни доказателства за връзката на C. sinensis и рак на жлъчните пътища, досега не е известно дали O. felineus споделя тази характеристика, ясна област, в която са необходими по-нататъшни изследвания [1].

В момента лечението на Opisthorchiidae се основава на даване на празиквантел при 40 mg/kg телесно тегло. Данните, представени от Peter Odermatt, показват, че може да се наложи увеличаване на дозата на празиквантел до 75 mg/kg, но с риск от увеличаване на нежеланите събития, което е важен фактор за спазването от страна на общността [25]. Търсенето на нови терапии, които са по-ефективни и са намалили нежеланите събития, е довело до потенциални нови лекарства, като трибендимидин [26-28].

Взаимодействие между домакин и паразит

Бяха обсъдени редица основни механизми на взаимодействие гостоприемник с паразити по отношение на патологията и персистирането. Banchob Sripa представи данни за способността на редица получени от паразити молекули да управляват неконтролиран растеж на клетките гостоприемници и по този начин обяснява възможната връзка между O. viverrini и рак на жлъчните пътища. Молекули като гранулин, получен от паразити, което води до пролиферация на жлъчни и други клетки на бозайници [29], или ензими, получени от паразити тиоредоксин (TRX) и тиоредоксин пероксидаза (TPX), които предотвратяват апоптозата, могат да участват в стимулиране на неконтролиран растеж на клетки гостоприемник [3]. Освен това има данни, показващи, че екстрактите от O. viverrini са способни да стимулират възпалителни цитокини, като IL-6 и IL-8 от човешки холангиоцити, мононуклеарни клетки от периферната кръв и че се наблюдава по-високо ниво на IL-6 при заразени пациенти с рак на жлъчните пътища в сравнение с тези без [30–32]. Заедно тези данни повдигат въпроса дали другите описторхии имат силни провоспалителни свойства, които биха обяснили повишения риск от рак при инфекция с тези трематоди и отварят възможности за превенция.

Всъщност въпросът за генетичната регулация на чувствителността към Opisthorchiidae и генетичния контрол на развитието на асоциирана патология изисква внимание. Максим Фрейдин от Изследователския институт по медицинска генетика, Русия и болница Роял Бромптън, Обединеното кралство, показа резултатите от пилотно проучване за взаимодействие между ген и околна среда в популацията на Томск, което идентифицира инфекцията с O. felineus като важен модификатор на асоциациите между TH1/TH2-регулиращи гени и алергични заболявания. По-специално беше показано, че инфекцията с O. felineus намалява риска от атопична бронхиална астма, свързана с полиморфизмите на гените SOCS5 и IFNG [4]. Установено е, че генната експресия, специфична за алела, е модифицирана от присъствието на антигени на О. felineus, като по този начин осигурява функционална подсказка за механизмите на идентифицираното взаимодействие ген-среда. Тези проучвания формират парадигма за оценка дали тъканната патология/развитието на рак се контролира от възпалението в резултат на взаимодействието ген-среда.

Диагноза

Паразитна биология и лекарствени цели

Изследователската група на Института по цитология и генетика в Новосибирск, под ръководството на Алексей Катохин, е провела филогеографски генетични изследвания на метили от мебели от описторхиди, за да сравни генетичните им различия и историята на видовете [54]. Тези изследвания имат за цел да обяснят изразени разлики в способността на трите метили да паразитират при различни бозайници и да хвърлят светлина върху степента на зооноза на различните видове [2]. Тези изследвания могат да помогнат за интегрирани програми за контрол и да допринесат за нашето основно разбиране на биологичните процеси.

Мария Пахарукова и Вячеслав Мордвинов, също в Института по цитология и генетика, Новосибирск, представиха данни за структурата и функционалната организация на ксенобиотичната система за биотрансформация при O. felineus [55]. Системата участва вероятно в метаболизма на O. felineus и в транспорта на ендогенни и екзогенни субстрати. Важно е, че цитохромът P450 се експресира диференцирано през жизнения цикъл на O. felineus и присъства в O. felineus в по-големи количества, отколкото в O. viverrini. Въпросът е дали това може да има някаква връзка със синтеза на възпалителни и потенциално канцерогенни съединения, например оксистеролоподобни, катехол естроген хиноноподобни и др., Освободени от метили [56,57]. Представени бяха и нови данни за проучвания върху ефектите на празиквантел в модела на хамстер O. felineus и in vitro върху младежки и възрастни червеи, по-специално за подвижността на паразитите, жизнеспособността и увреждането на тегумента след лечение с празиквантел.

Заключителни бележки: Покана за разширяване на консорциума

Представените и обсъдени данни ни доведоха до заключението, че има много групи с припокриващи се интереси и съответна експертиза, които са готови да работят заедно за общата цел за контрол на инфекциите на чернодробния метил и свързаните с тях патологии по целия свят. Най-важното беше подчертаното, че това е отправна точка за покана на други групи, активно работещи в областта на изследванията на чернодробния метил, да се присъединят към Консорциума за описторхиаза в Томск, като се свържат с Людмила Огородова от Сибирския държавен медицински университет, Томск, Русия (topic.consortium@gmail .com). По-специално, тъй като имаше само ограничено обсъждане на текущото състояние на изследванията в областта на клонорхозата, специалисти от тази област също биха били добре дошли.

Лабораторията за изследване на тропическите болести към университета Khon Kaen има успешна програма за контрол, така нареченият „модел Lawa“, базиран на използването на подхода EcoHealth в района на езерото Lawa в Североизточен Тайланд [58]. Беше договорено този модел за контрол да бъде взет като образец и да бъде модифициран в съответствие с местните здравни системи и културната чувствителност в други ендемични области, но не се различава по същество, като включва трансдисциплинарно участие и участие на заинтересованите страни на всяко ниво.

Един от първите въпроси, които трябва да бъдат разгледани, е да се разбере липсата на знания за разпространението на инфекцията с O. felineus в Русия и степента на свързаната с това заболеваемост; по-специално дали инфекцията с O. felineus е свързана с повишен риск от рак на жлъчните пътища. Успоредно с това ще се стимулират дейности, които улесняват по-бързото разработване на валидирани диагностични тестове за точно откриване на инфекция с O. felineus и ще се проверят ефикасността на лечението на използваните в момента лекарства, докато групите ще работят заедно, за да укрепят научните и технологични умения, необходими за разбиране на приемащия –Паразитно взаимодействие по отношение на имуно-патогенезата и регулацията. И накрая, всеобхватните, основни молекулярно-биологични усилия за идентифициране на нови лекарствени цели или нови превантивни и терапевтични мерки ще бъдат стимулирани чрез комбиниране на опит и споделяне на биологичен материал, наличен в Консорциума.

Консорциумът ще работи и ще се разширява към няколко паралелни изследователски съвместни дейности/работни пакети, изобразени в пътната карта на високо ниво (фиг. 1), като: тежест/тежест и контрол в общността; клинични проучвания; биология и екология на паразитите; взаимодействия гостоприемник-паразит; трансфер на знания/технологии.

1. Сибирски държавен медицински университет, Томск, Руска федерация, 2. Център по протеомика и метаболомика, Медицински център на Университета в Лайден, Лайден, Холандия, 3. Катедра по паразитология и имунологична група за паразити в Лайден, Медицински център в Лайден, Холандия, 4. Медицински център на Университета Джордж Вашингтон, САЩ, 5. Институт по цитология и генетика, Сибирски клон на Руската академия на науките, Новосибирск, Руска федерация, 6. Институт по тропическа медицина, Университет на Тюбинген, Германия, 7. Хон Университет Каен, Хон Каен, Тайланд, 8. Pfizer LLC, Москва, Руска федерация, 9. Фондация ReMedys, Женева, Швейцария, 10. Болница Royal Brompton, Великобритания; Изследователски институт по медицинска генетика, Томск, Руска федерация, 11. Швейцарски институт за тропическо и обществено здраве, Базел, Швейцария.

Учредителите на консорциума са подписали меморандум за разбирателство, който ще бъде на разположение за подписване на изследователски групи, заинтересовани да станат нови членове.

Цялостната програма се регулира от споразумение за консорциум, което е в процес на създаване, към което новите членове ще бъдат поканени да се присъединят и да участват. Финансирането на консорциума се осигурява чрез национални и международни дейности, свързани с безвъзмездни средства от членовете. Както е описано, Консорциумът има за цел да се включи в стратегическо съвместно проучване на сериозно, но силно пренебрегвано инфекциозно заболяване, което е отговорно за тежката социално-икономическа тежест, включително рак. Изследването ще се концентрира и върху чувствителни популации като деца и следователно очаква да даде констатации с високо социално-икономическо въздействие. По този начин Консорциумът, с подходящи инструменти, може да развие повишена обществена осведоменост чрез пациента, лекаря, изследователя, спонсора на безвъзмездната помощ и правителството. Такава информираност ще подкрепя финансирането му чрез публични, благотворителни, международни НПО; партньорства за корпоративна отговорност; и т.н. Ще бъдат проучени други механизми за финансиране, като масово финансиране, в което могат да участват всички членове на Консорциума.