* До кого трябва да се адресира кореспонденция. Имейл: [email protected]

произхода

Цитат: Ding EL, Hu FB (2008) Определяне на произхода и причините за детското затлъстяване чрез Менделев анализ на рандомизацията. PLoS Med 5 (3): e65. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0050065

Публикувано: 11 март 2008 г.

Финансиране: Ерик Л. Динг е подкрепен с постдокторантска стипендия от Американската диабетна асоциация. Франк Б. Ху се подпомага от Националните здравни институти безвъзмездни средства DK58845 и U01 HG004399.

Конкуриращи се интереси: Авторите са декларирали, че не съществуват конкуриращи се интереси.

Съкращения: LD, неравновесие на връзката; MR, Менделова рандомизация

Детското затлъстяване се превърна в сериозен проблем за общественото здраве в световен мащаб. Центровете за контрол и профилактика на заболяванията в САЩ изчисляват, че едно от всеки три деца и юноши в момента е с наднормено тегло/затлъстяване [1]. Неблагоприятните усложнения на детското затлъстяване върху физическото здраве и психосоциалното развитие са огромни [2]. Освен това педиатричното затлъстяване може значително да увеличи бъдещата тежест от сърдечно-съдови заболявания и други заболявания в зряла възраст [3,4].

Хипотеза за прекомерно хранене за развитие

Епидемията от затлъстяване не само представлява криза за общественото здраве в сегашното ни поколение, но може да има и трайни неблагоприятни последици за здравето на бъдещите поколения. Хипотезата за прекомерно хранене в развитието предполага, че в рамките на бременната утроба на майка с наднормено тегло/затлъстяване развиващият се плод е изложен на по-високи вътреутробни нива на глюкоза и свободни мастни киселини. Подобна експозиция може трайно да наруши или наруши контрола на апетита и хормоните и да наруши енергийния метаболизъм, като по този начин увеличава затлъстяването на потомството и риска от затлъстяване [5]. Тази теория предполага, че метаболитното програмиране на плода от неблагоприятна вътреутробна среда може да доведе до затлъстяване в юношеска и млада възраст, пораждайки потенциален порочен цикъл на трансгенерационно предаване на епидемията от затлъстяване от родители на потомство, независимо от генетиката на детството или детската среда.

Досега обаче тестването на такава хипотеза беше изключително трудно, тъй като родителите упражняват очевидно силно генетично и психосоциално влияние върху здравето на потомството, освен вътреутробната среда по време на развитието на плода. Следователно, въпреки че прекомерното хранене на развиващия се плод в утробата може да бъде едно потенциално обяснение на корелацията между маточната и потомствената затлъстяване, корелацията може да се дължи и на общи генетични и социални фактори. Въпреки това, модерните методи в генетичната епидемиология, разработени през последните години, сега позволяват тестване на хипотезата и на причинно-следствения характер на други асоциации в наблюдателни изследвания.

Статия за свързаните изследвания

Тази перспектива обсъжда следното ново проучване, публикувано в PLoS Medicine:

Lawlor DA, Timpson NJ, Harbord RM, Leary S, Ness A, et al. (2008) Проучване на хипотезата за прехранване в развитието, използвайки асоциации родители-потомци и FTO като инструментална променлива. PLoS Med 5 (3): e33. doi: 10.1371/journal.pmed.0050033

Използвайки асоциации родители-потомци и гена FTO като инструментална променлива за мастната затлъстяване, Деби Лоулор и колеги установяват, че по-големият ИТМ на майката по време на развитието на потомството не изглежда да има значителен ефект върху мастната маса на потомството на възраст 9-11 години.

Изследване на хипотезата

В този брой на PLoS Medicine Деби Лоулър и колегите му изследват хипотезата за прекомерно хранене в развитието на голяма група британски бременни майки, анализирайки 4091 групи от трио майка-баща-потомство [5]. В първоначалния си анализ, сравняващ индекса на телесна маса на родителите с мастната маса на потомството, те установяват, че връзката между индекса на телесна маса на родителите и затлъстяването на потомството на възраст от 9 до 11 години е по-силна сред двойките майка-потомство, отколкото при двойките баща-потомство. Това откритие предполага, че влиянието на майката върху затлъстяването на потомството се простира отвъд генетичния принос - осигурявайки известна подкрепа на хипотезата за прекомерното хранене в развитието. Такива доказателства за тази хипотеза обаче са косвени, тъй като констатациите могат да се обяснят с влиянието на други майчински преобладаващи фактори като кърменето. Следователно Лоулор и колегите му предприеха втори, по-сложен анализ, използвайки предварително установен ген за затлъстяване при възрастни и деца, генът FTO [6], като „инструмент“ на майчиното затлъстяване (маркер за вътреутробната среда) чрез Менделия анализ на рандомизация (MR).

Принципи на Менделевския рандомизационен анализ

При прехвърляне на гени от родители към потомство, генетичните алели се присвояват чрез случаен процес по време на образуването на гамети (Втори закон на Мендел). Случайно асортираните алели са аналогични на произволно разпределени лечения в рандомизирани контролирани проучвания. Въз основа на този принцип, MR анализът използва генетични варианти с известни функции като маркери на дългосрочна експозиция за оценка на необосновани асоциации експозиция-резултат в наблюдателни проучвания [7]. Анализът изисква идентифициране на генетичен вариант, който надеждно предсказва експозицията, представляваща интерес, да служи като инструментална променлива за тази експозиция, известна също като „междинен фенотип“. Теоретично такъв анализ може да елиминира всички объркващи пристрастия, тъй като субектите са разпределени на случаен принцип към различни генотипове, като по този начин дава възможност на човек да определи потенциалната причинно-следствена връзка между експозицията и резултата.

В това проучване авторите се възползват от гена FTO и установената му връзка с затлъстяването [6], за да изяснят дали наднорменото тегло/затлъстяването на майката, междинният заместител на вътреутробната хранителна среда (експозиция), е причинно свързано с адипозността на изчадията (резултат) . Използвайки MR анализа, авторите стигнаха до заключението, че данните не подкрепят хипотезата за прекомерно хранене в развитието. 95-процентните интервали на доверие за оценките на MR обаче са широки и има няколко въпроса, които трябва да се вземат предвид при тълкуването на данните.

Силни страни и ограничения

Изследването има значителна сила като проспективно проучване, основано на добре установена кохорта, с антропоморфна информация от голям брой трио родители-потомци. В допълнение, обективни данни за затлъстяването при потомството са налични при сканирания с рентгенова абсорбциометрия с двойна енергия. Въпреки че прилагането на MR анализ в проучването има определени предимства при оценката на причинно-следствените връзки в сравнение с конвенционалните наблюдателни анализи, съществуват потенциални ограничения [8], които заслужават дискусия.

Феноменът на неравновесие на връзката (LD), където един алел всъщност е корелиран маркер за друг алел на същата хромозома (т.е. алелите са неслучайно свързани), е едно класическо безпокойство. Въпреки това, LD между съседни генетични варианти все още може да бъде приемлив, тъй като много варианти се считат за маркери на хаплотипен блок, характеризиращ последователен регион на гена, като по този начин представляват нетния функционален ефект на набор от алели. Предположението за MR се нарушава само ако избраният ген е в LD с друг ген, който има независими ефекти върху резултата [9]. Друго скорошно проучване в PLoS Medicine от същата група показва, че отдалечените гени и гени на различни хромозоми са некорелирани помежду си, което показва, че гените са предимно свободни от объркване от други гени [10].

Друго предположение за MR анализ изисква всеки предложен ефект на гена върху резултата да бъде медииран чрез неговия междинен продукт (т.е. генът на FTO е валиден като инструмент за MR, ако ефектите на майчиния FTO ген върху затлъстяването на потомството се медиират чрез вътреутробната среда, както е отбелязано от майчино затлъстяване). Предположението обаче е нарушено, ако генът на FTO има плейотропни ефекти (други биологични ефекти) върху резултата, независимо от неговите ефекти върху майчиното затлъстяване. В такива случаи анализът може да не даде истинския ефект от преяждането на плода, освен ако човек не се приспособи аналитично и блокира всички алтернативни причинно-следствени пътища.

И накрая, това проучване наистина представлява ново приложение на MR анализа към трансгенерационни причинно-следствени изводи. Резултатите обаче силно зависят от това дали анализите са коригирани за FTO на потомството или не, като асоциацията е драстично променена от положителна до нулева след корекция за FTO на потомството. Концептуално е необходимо да се приспособи генът на FTO на потомството да отдели влиянието на генетичното наследяване на майчиния FTO ген от ефекта на майчиното затлъстяване по време на бременност. Тъй като обаче FTO на потомството е причинно-следствен път, междинен между FTO на майката и затлъстяването на потомството, конвенционалният подход на приспособяване чрез стратификация може да предизвика пристрастия при оценката на асоциацията експозиция-резултат [11]. Този методологичен въпрос заслужава разглеждане в бъдещи изследвания.

Заключение и бъдещи указания

Като цяло, с уникалната и голяма перспективна кохорта от над 4000 родители-потомци и интегрирането на генетични данни чрез MR анализ за причинно-следствена връзка, това проучване представлява важен принос за тестване на феталния произход на хипотезата за затлъстяването. Това провокативно проучване не само изисква репликация при различна популация, но бъдещите изследвания също трябва да имат за цел да изследват хипотезата за феталния произход, използвайки други преки междинни мерки за вътреутробно „преяждане“, като гестационни нива на майчина хипергликемия и свободни мастни киселини. Освен това би било много информативно да се изследва хипотезата чрез MR, като се използват други установени или скоро открити гени, отговорни за затлъстяването, диабета и/или други метаболитни нарушения. Неотдавнашният напредък в проучванията за асоцииране в целия геном направи възможно идентифицирането на възпроизводими гени за тези състояния. По-големи размери на извадките и по-надеждни оценки на асоциирания генотип-междинен фенотип и генотип-резултат в бъдещи проучвания също биха помогнали за предоставяне на по-точни MR оценки за причинно-следствена връзка.

Докато новото проучване на Lawlor и колегите не подкрепя хипотезата за прекомерно хранене в развитието, широките интервали на доверие също не осигуряват ясно опровержение на хипотезата. Теорията за феталния произход все още остава подкрепена от съвкупност от правдоподобни биологични механизми и съществени емпирични данни. Всъщност, епидемичен механизъм, при който затлъстяването може да се „ускори чрез последователни поколения, независимо от по-нататъшни генетични или екологични фактори“ [12] в размножаващия се порочен цикъл, би било трудно да се контролира чрез конвенционални медицински и обществени здравни интервенции - поради което се налага висок приоритет за по-нататъшни разследване.