Отделение по вътрешни болести
Медицински център Боулдър

хипогликемични

Пероралните хипогликемични лекарства се използват само при лечение на диабет тип 2, който представлява нарушение, включващо резистентност към секретирания инсулин. Диабет тип 1 включва липса на инсулин и се нуждае от инсулин за лечение. Сега има четири класа хипогликемични лекарства:

  • Сулфонилурейни продукти
  • Метформин
  • Тиазолидиндиони
  • Инхибитори на алфа-глюкозидазата.

Тези лекарства са одобрени за употреба само при пациенти с диабет тип 2 и се използват при пациенти, които не са реагирали на диета, намаляване на теглото и упражнения. Те не са одобрени за лечение на жени, които са бременни с диабет.

СУЛФОНИЛУРЕИ - Сулфонилуреите са най-широко използваните лекарства за лечение на диабет тип 2 и изглежда функционират чрез стимулиране на секрецията на инсулин. Нетният ефект е повишена реакция на ß-клетките (клетки, секретиращи инсулин, разположени в панкреаса) както на глюкозни, така и на неглюкозни секретагоги, което води до отделяне на повече инсулин при всички концентрации на глюкоза в кръвта. Сулфонилурейните продукти също могат да имат екстра-панкреатични ефекти, един от които е повишаване на тъканната чувствителност към инсулин, но клиничното значение на тези ефекти е минимално.

Фармакокинетика - Сулфонилурейните продукти се различават главно по своята сила и продължителност на действие. Глипизид, глибурид (глибенкламид) и глимепирид са така наречените сулфонилурейни продукти от второ поколение. Те имат сила, която им позволява да се дават в много по-ниски дози.

Тези лекарства с по-дълъг полуживот (особено хлорпропамид, глибурид и глимепирид) могат да се дават веднъж дневно. Тази полза може да бъде компенсирана от значително повишен риск от хипогликемия.

Странични ефекти - Сулфонилурейните продукти обикновено се понасят добре. Хипогликемията е най-честият страничен ефект и е по-често при дългодействащи сулфонилурейни продукти. Пациентите, наскоро изписани от болница, са изложени на най-висок риск от хипогликемия.

Пациентите трябва да бъдат предупредени за тези условия, при които е най-вероятно да се появи хипогликемия. Те са:

  • След тренировка или пропуснато хранене.
  • Когато дозата на лекарството е твърде висока.
  • С употребата на лекарства с по-дълго действие (глибурид, хлорпропамид).
  • При пациенти с недохранване или злоупотреба с алкохол.
  • При пациенти с нарушена бъбречна или сърдечна функция или междупоточно стомашно-чревно заболяване.
  • При едновременна терапия със салицилати, сулфонамиди, производни на фибриновата киселина (като гемфиброзил) и варфарин.
  • След като е бил в болницата.

Други, редки нежелани реакции, които могат да се появят при всички сулфонилурейни продукти, включват гадене, кожни реакции и абнормни чернодробни тестове. Наддаване на тегло може също да се случи, ако не се спазват диабетната диета и програмата за упражнения. Хлорпропамидът има два уникални ефекта: може да предизвика неприятна реакция на зачервяване след поглъщане на алкохол и може да причини хипонатриемия (ниско съдържание на натрий в кръвта), главно чрез увеличаване на действието на антидиуретичния хормон.

Клинична употреба - Сулфонилурейните продукти обикновено понижават концентрацията на глюкоза в кръвта с около 20 процента. Най-вероятно те ще бъдат ефективни при пациенти, чието тегло е нормално или леко повишено. За разлика от това, инсулинът трябва да се използва при пациенти с поднормено тегло, отслабване или кетоза въпреки адекватния прием на калории.

Изборът на сулфонилурейни продукти зависи главно от цената и наличността, тъй като тяхната ефикасност е сходна. Като се има предвид обаче относително високата честота на хипогликемия при пациенти, приемащи глибурид или хлорпропамид, при пациенти в напреднала възраст вероятно трябва да се използват по-кратко действащи лекарства

Репаглинид - Репаглинидът е краткодействащо лекарство за понижаване на глюкозата, наскоро одобрено от Администрацията по храните и лекарствата за терапия на диабет тип 2 самостоятелно или в комбинация с метформин. Той е структурно различен от сулфонилурейните продукти, но действа по подобен начин чрез увеличаване на секрецията на инсулин.

Клиничната ефективност на репаглинид е подобна на тази на сулфонилурейните производни. Препоръчителната начална доза е 0,5 mg преди всяко хранене за пациенти, които преди това не са приемали перорални хипогликемични лекарства. Максималната доза е 4 mg преди всяко хранене; дозата трябва да се пропусне, ако се пропусне храненето. Хипогликемията е най-честият неблагоприятен ефект.

Natiglinide - Natiglinide (Starlix) е много кратко действащо лекарство за понижаване на глюкозата, чийто начин на действие е подобен на сулфонилурейните продукти и е близо до одобрението на FDA. Потенциално предимство на това лекарство е, че изглежда, че има ефект върху първата фаза на освобождаване на инсулина, а не късната фаза на освобождаване на инсулин. Първата фаза на освобождаване на инсулин е бърза, с кратка продължителност и настъпва в рамките на минути след поглъщане на храна. Тази първа фаза на освобождаване на инсулин е ненормална при ранния диабет и често може да бъде открита при пациенти с нарушен глюкозен толеранс преди началото на диабета. Обичайната доза е 120 mg преди хранене.

МЕТФОРМИН - Метформин се използва в Европа повече от тридесет години и се предлага в Съединените щати от март 1995 г. Той е ефективен само в присъствието на инсулин, но за разлика от сулфонилурейните продукти не стимулира директно секрецията на инсулин. Основният му ефект е да засили действието на инсулина.

Как метформин увеличава действието на инсулина не е известно, но е известно, че засяга много тъкани. Изглежда, че един важен ефект е потискането на изхода на глюкоза от черния дроб.

Клинична употреба - Метформин се използва най-често при пациенти със захарен диабет тип 2, които затлъстяват, тъй като насърчава умерено намаляване на теглото или поне стабилизиране на теглото. Това е в контраст с повишения апетит и наддаване на тегло, често предизвикано от инсулин и сулфонилурейни продукти.

Метформин обикновено понижава концентрацията на глюкоза на гладно с приблизително 20%, отговор подобен на този, постигнат със сулфонилурейно производно.

Метформин, прилаган в комбинация със сулфонилурейна киселина, понижава концентрацията на глюкоза в кръвта повече от всяко лекарство самостоятелно.

Освен че причинява умерена загуба на тегло, метформин има и две други предимства в сравнение със сулфонилурейните продукти. Те са:

  • По-малко вероятно е да причини хипогликемия.
  • Той има подчертана липидопонижаваща активност, предизвиквайки значително намаляване на серумните концентрации на триглицериди и свободни мастни киселини, малко намаляване на серумната концентрация на холестерол с ниска плътност (LDL) и повишаване на концентрацията на серумен липопротеин с висока плътност (HDL) холестерол.

Има обаче два недостатъка на метформин: рискът от лактатна ацидоза, описан по-долу, и неговите видни стомашно-чревни странични ефекти.

Фармакокинетика - Метформин трябва да се приема по време на хранене и трябва да се започва с ниска доза, за да се избегнат чревни странични ефекти. Дозата може да се увеличава бавно, ако е необходимо, до максимум 2550 mg/ден (850 mg TID).

Странични ефекти - Най-честите нежелани реакции на метформин са стомашно-чревни, включително метален вкус в устата, лека анорексия, гадене, дискомфорт в корема и диария. Тези симптоми обикновено са леки, преходни и обратими след намаляване на дозата или прекратяване на лечението.

Рядък проблем е лактатната ацидоза, която може да бъде фатална в половината от случаите. Рискът е много по-малък, отколкото при друг бигуанид, фенформин, който беше изтеглен от употреба в САЩ през 70-те години поради това усложнение. Сериозното натрупване на млечна киселина обикновено се случва само при наличие на предразполагащи условия, включително:

  • Бъбречна недостатъчност.
  • Текущо чернодробно заболяване или злоупотреба с алкохол.
  • Сърдечна недостатъчност.
  • Лактатна ацидоза в миналото.
  • Тежка инфекция с намалена тъканна перфузия.
  • Хипоксични състояния
  • Сериозно остро заболяване
  • Хемодинамична нестабилност
  • Възраст 80 години или повече

Лекарствени взаимодействия - Потенциално лекарствено взаимодействие съществува между метформин и циметидин (Tagamet), което води до повишаване на нивата на метформин в кръвта. Това взаимодействие може да увеличи риска от хипогликемия при пациенти, приемащи метформин плюс сулфонилурея или инсулин, и може да увеличи риска от лактатна ацидоза при тези с нарушена бъбречна функция. Тези рискове могат да се увеличат сега, когато циметидин се предлага без рецепта. Други H2-блокери са по-малко склонни да причинят този проблем.

Производителят също така препоръчва прекратяване на приема на метформин в продължение на 48 часа след всяка радиологична процедура, включваща прилагането на йодиран контрастен материал в кръвта. Обосновката за тази препоръка е да се избегне възможността за високи плазмени концентрации на метформин, ако пациентът развие индуцирана от контраст остра бъбречна недостатъчност

ТИАЗОЛИДИНЕДИОНИ - Тиазолидиндионите като Avandia (Розиглитазон) и Actos (Пиоглитазон) обръщат инсулиновата резистентност, като действат върху мускулите, мазнините и в по-малка степен върху черния дроб, за да увеличат усвояването на глюкозата и да намалят производството на глюкоза.

Механизмът, чрез който тиазолидиндионите повишават инсулиновото действие, не е добре разбран, но те могат да действат чрез преразпределение на мазнините от висцералното отделение към подкожното отделение. Знаем, че висцералните мазнини са свързани с инсулинова резистентност.

Ефикасност - В едно голямо проучване с 284 пациенти с диабет тип 2, лекувани с Rezulin, спадът на средната концентрация на глюкоза в кръвта на гладно е бил значителен, но не драматичен за 12 седмици; пациентите, лекувани с плацебо, са имали спад в концентрацията на глюкоза в кръвта от само 4 mg/dL. Стойността на HbA1c в групата на троглитазон е спаднала от 8,6 на 8,1%.

Тиазолидиндионите също са ефективни, когато се прилагат в комбинация с метформин, въпреки че понастоящем не са одобрени за тази цел.

Безопасност - Има съобщения за тежко чернодробно увреждане при малък брой пациенти, получаващи Rezulin и този продукт вече е премахнат от пазара. Повечето случаи на чернодробно увреждане са настъпили в началото на лечението с лекарството и са били обратими, когато е било спряно, но има някои смъртни случаи. По-новите агенти като Actos и Avandia имат много по-ниска честота на този страничен ефект.

ИНХИБИТОРИ НА АЛФА-ГЛУКОЗИДАЗА - Инхибиторите на алфа-глюкозидазата включват акарбоза (Precose) и Miglitol (Glycet) и се предлагат в САЩ. Те инхибират горните стомашно-чревни ензими, които превръщат хранителното нишесте и други сложни въглехидрати в прости захари, които могат да бъдат усвоени. Резултатът е да се забави усвояването на глюкозата след хранене.

Както при пациенти с диабет тип 2, пациентите с диабет тип 1 имат намаляване на амплитудата на екскурзия на глюкоза и HbA1c и възможно намаляване на нощната хипогликемия с алфа-глюкозидазни инхибитори.

Основните странични ефекти на инхибиторите на алфа-глюкозидазата са метеоризъм и диария. Тези симптоми обикновено са леки и не налагат спиране на терапията.