Кохортно проучване, основано на популация

  1. Антонио Гонсалес-Перес, BPHARM, MSC 1, 2,
  2. Raymond G. Schlienger, PHD, MPH 3 и
  3. Луис А. Гарсия Родригес, д-р, MSC 1
  1. 1 Centro Español de Investigación Farmacoepidemiológica, Мадрид, Испания;
  2. 2 Departamento de Genómica Estructural, Neocodex SL, Севиля, Испания;
  3. 3 Глобална клинична епидемиология, Novartis Pharma AG, Базел, Швейцария.
  1. Автор-кореспондент: Антонио Гонсалес-Перес, agonzalezceife.es .

Резюме

ОБЕКТИВЕН Предишни наблюдателни проучвания са установили повишен риск от остър панкреатит сред пациенти с диабет тип 2. Налична е обаче ограничена информация за тази асоциация и по-специално за ролята на антидиабетното лечение. Следователно нашата цел беше да се оцени допълнително рискът от остър панкреатит при възрастни пациенти с диабет тип 2.

остър

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА Направихме популационен анализ на случай-контрол, вложен в кохорта от 85 525 пациенти с диабет тип 2 и 200 000 лица без диабет от общата популация, използвайки данни от базата данни The Health Improvement Network. Субектите бяха проследявани за установяване на инцидентни случаи на остър панкреатит.

РЕЗУЛТАТИ Идентифицирахме 419 случая на остър панкреатит, 243 сред общата популация и 176 в кохортата на диабета. Честотата на заболеваемост е била съответно 30,1 и 54,0 на 100 000 човеко-години в общата популация и кохортата на диабета. В кохортния анализ коригираното съотношение на честотата на остър панкреатит при пациенти с диабет спрямо това в общата популация е 1,77 (95% CI 1,46–2,15). Мащабът на тази връзка намалява с корекция за множество фактори в вложения анализ на случай-контрол (коригирано съотношение на коефициентите 1,37 [95% CI 0,99–1,89]). Освен това установихме, че рискът от остър панкреатит е намален при пациенти с диабет, лекувани с инсулин (0,35 [0,20–0,61]).

ЗАКЛЮЧЕНИЯ Диабетът тип 2 може да бъде свързан с леко повишаване на риска от остър панкреатит. Също така открихме, че употребата на инсулин при диабет тип 2 може да намали този риск. Необходими са допълнителни изследвания, за да се потвърдят тези асоциации.

Острият панкреатит се определя като остър възпалителен процес на панкреаса. Честотата на остър панкреатит сред общата популация показва географски вариации. Честотата на заболеваемост, съобщена в литературата, варира между 4 и до> 100 случая на 100 000 човеко-години в западния свят (1–3). Данните от западните страни показват, че честотата на остър панкреатит се увеличава през последните 40 години (3).

Причината за това увеличение е неизвестна. Същевременна тенденция обаче е бързото нарастване в световен мащаб на диабет тип 2 и затлъстяване. Известни са няколко клинични фактора, свързани с диабет тип 2 и затлъстяване или предполагаеми рискови фактори за остър панкреатит (напр. Жлъчнокаменна болест). Следователно може да се предположи, че при пациенти с диабет тип 2 рискът от остър панкреатит може да бъде по-висок от този за общата популация (2). Досега проучванията, изследващи дали диабетът или антидиабетното лечение могат да действат като рискови фактори за развитието на остър панкреатит, са ограничени досега (2,4–6). Три наблюдателни проучвания съобщават за приблизително два до три пъти повишен риск от остър панкреатит сред пациентите с диабет (2,4,5). Целта на това проучване е да се оцени допълнително рискът от остър панкреатит във връзка с пациенти с диабет тип 2 и антидиабетно лечение.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Това кохортно проучване, основано на популация, с вложен анализ на контрола на случаите се основава на информация от The Health Improvement Network (THIN). THIN е британска база данни за надлъжна медицинска документация на Великобритания, която включва данни за диагностика и предписване, записани от общопрактикуващите лекари като част от тяхната рутинна клинична помощ. Населението в THIN е представително за общото население в Обединеното кралство.

Популацията на източника включва всички лица на възраст 20–79 години в THIN, записани за поне 2 години с техния общопрактикуващ лекар, който е записал първата рецепта, регистрирана някога в компютърните файлове> 1 година преди постъпване в проучването и поне един здравен контакт в последните 2 години. Периодът на изследване беше от 1 януари 1996 г. до 31 декември 2006 г. Изключихме всички лица с анамнеза за рак (различен от немеланомен рак на кожата) или панкреатично заболяване, преди да влезем в изследването. Лица на възраст ≥70 години с проследяване> 1 година и по-малко от два здравни контакта през периода на проследяване бяха премахнати, тъй като пълнотата на данните най-вероятно е сериозно недостатъчна в тази подгрупа. Идентифицирахме две кохорти в тази популационна популация: кохортата от диабет тип 2 и (без диабет) обща популационна кохорта.

Установихме всички пациенти в базата на проучването с READ код на диабета, записан в базата данни. Въз основа на специфични за типа кодове READ (т.е. тези, които обозначават изрично вида на диабета), възрастта при поставяне на диагнозата и историята на антидиабетното фармакологично лечение успяхме да класифицираме първоначалните 92 701 пациенти със записана диагноза диабет на 7 176 (7,74%) пациенти с тип 1 и 85 525 (92,26%) с диабет тип 2. Последният включва кохорта от диабет тип 2 (фиг. 1).

Проучване на кохорти и установяване на остър панкреатит.

Общата популационна кохорта включва 200 000 индивида, извадени на случаен принцип от популацията на източника и съпоставени по честота по възраст, пол и календарна година към кохортата на диабета. Бяха приложени същите критерии за допустимост като за кохортата на диабета с допълнителното условие пациентите да бъдат освободени от записана диагноза диабет.

Последващи действия при остър панкреатит

Проследихме всички членове от диабета и общата популационна кохорта от датата, когато дадено лице отговаря на всички критерии за допустимост до най-ранната поява на една от следните крайни точки: записана диагноза остър панкреатит, рак, неговата или нейната 80-годишнина, смърт или края на периода на проучване. Прегледахме компютъризираните профили на пациенти с коментари в свободен текст на всички лица, идентифицирани като потенциално имащи случаи на панкреатит. След този ръчен преглед на всички потенциални случаи класифицирахме случаите като „непотвърдени“ (и впоследствие ги изключихме от проучването) в ситуации, при които първоначално се подозираше остър панкреатит, но по-късно се изключваше, и при лица, които отговарят на критерий за изключване ( т.е. рак или преобладаващ случай на панкреатична болест). Всички останали случаи се считат за „потвърдени“ случаи на инциденти, като повечето случаи (88%) са добре документирани; т.е. епизодът на остър панкреатит включва или документиран спешен прием и/или хоспитализация, или диагнозата е поставена от специалист.

За случайна извадка от 50 пациенти, ние също изпратихме въпросник до общопрактикуващите лекари на пациента, за да потвърдим диагнозата и да предоставим всички налични допълнителни данни, свързани с това събитие. Получихме валидна информация (въпросници и допълнителни клинични документи) за 44 субекта, отговарящи на процент на отговор от 88%.

статистически анализи

Кохортен анализ.

Времето за риск във всяка кохорта от проучването е класифицирано по слоеве по възраст, пол и календарна година. Изчислени са специфичните за възрастта и пола честоти на остър панкреатит, като се използва съответният човек-време в риск във всяка кохорта като знаменател.

Суровите и коригирани съотношения на честотата (IRR) с 95% CI, свързани с диабет, са изчислени с помощта на модел на регресия на Поасон с включена в модела възраст, пол и календарна година. Потенциалните взаимодействия бяха проучени чрез включване на тези променливи в модела като термини за взаимодействие.

Вложен анализ на случай-контрол.

В допълнение беше извършен вложен анализ на случай-контрол, за да се оцени по-подробно ролята на диабета и на антидиабетните лекарства върху риска от остър панкреатит. Лицата с потвърдени случаи на остър панкреатит от двете кохорти са използвани като субекти, а датата на диагнозата им е използвана като индексна дата.

Контролните субекти бяха произволно взети от двете кохорти на проучването, в които бяха установени пациенти с панкреатит. Група от 5000 контролни субекта беше избрана на случаен принцип от списъка на отговарящите на условията лице-време и честота, съпоставени с отделните случаи по пол, същата възраст (± 1 година) и календарна година.

За всички пациенти и контролни субекти установихме демографски (възраст, пол, индекс на депривация на Townsend [7,8] и ИТМ) и фактори на начина на живот (напр. Тютюнопушене и прием на алкохол), както и обща съпътстваща болест (напр. Хронични заболявания и предишни стомашно-чревни болести) към датата на индекса. В допълнение установихме излагане на антидиабетни лекарства, като използвахме отделни променливи на експозиция за инсулин, метформин, сулфонилурейни продукти, тиазолидиндиони и други антидиабетни лекарства (т.е. акарбоза, репаглинид и натеглинид) и други често срещани лекарства или класове лекарства, включително антибиотици, антидепресанти, кортикостероиди, подтискащи киселината лекарства, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), аспирин, парацетамол, антихипертензивни средства, понижаващи липидите лекарства и хормонозаместителна терапия. Хората са класифицирани като настоящи потребители, ако са приемали лекарството към датата на индекса или са го приемали през предходните 30 дни. Тези, които понастоящем не са изложени, но са използвали лекарството в рамките на годината преди датата на индекса, са класифицирани като минали потребители. Всички останали бяха класифицирани като ненужни. Също така изследвахме ефекта от продължителността на лекарството (3 години) върху риска от остър панкреатит.

Бяха използвани безусловни регресионни анализи за оценка на коефициентите на вероятност (ORs) заедно с 95% CI. Напълно коригираният модел включва съответстващите променливи възраст и пол и следните предиктори за остър панкреатит: състояние на тютюнопушене, прием на алкохол, исхемична болест на сърцето, предшестващо стомашно-чревно заболяване, излагане на антидиабетни лекарства, антибиотици, лекарства, потискащи киселината, НСПВС (включително аспирин и коксиби), парацетамол и антихипертензивни лекарства, ИТМ и индекс на депривация на Townsend. Всички анализи бяха направени с помощта на Stata SE 10.0 (StataCorp, College Station, TX).

РЕЗУЛТАТИ

Кохортен анализ

Общо 85 525 пациенти с диабет тип 2 бяха включени в кохортните анализи, заедно с 200 000 съвпадащи по честота индивиди от общата популация. Средната ± SD възраст на начална дата при диабет тип 2 и общата популационна кохорта е съответно 61,2 ± 11,4 и 59,5 ± 12,8 години; 43,7% от пациентите с диабет и 43,5% от общата популация са жени. Общият период на проследяване е 325 990 човеко-години при диабет тип 2 и 807 453 човеко-години в общата популационна кохорта, което съответства на средно време за проследяване съответно от 3,8 и 4,0 години. По време на проследяването идентифицирахме общо 456 потенциални случая на остър панкреатит, 261 сред общата популация и 195 в кохортата на диабета.

След ръчен преглед на компютъризираните профили на пациентите класифицирахме 35 случая като непотвърдени случаи (7,7%). Останалите 421 случая са класифицирани като потвърдени случаи.

В проучването за валидиране 2 от 44-те случая при лица, за които получихме валидна информация, бяха счетени за непотвърдени от общопрактикуващите лекари. Това доведе до процент на потвърждение от 95,5% в проучването за валидиране. Впоследствие тези 2 непотвърдени случая бяха изключени, като 419 случая на остър панкреатит бяха включени в окончателните анализи (243 случая в общата популация и 176 случая в кохортата на диабета). Съответният коефициент на сурова честота на остър панкреатит е 30,1 на 100 000 човеко-години в общата популация и 54,0 на 100 000 човеко-години в кохортата на диабета. Процентът на заболеваемост, стратифициран по възраст и пол, за кохортата на диабетика и общата популация е представен в таблица 1.

Честота на остър панкреатит по възраст и пол в общата популация без диабет и при пациенти с диабет тип 2 (кохортен анализ)

Тези резултати се превръщат в 79% повишен риск от първи по рода си епизод на остър панкреатит сред пациенти с диабет тип 2 в сравнение с общата популация (суров IRR 1,79 [95% CI 1,48–2,18]). Тъй като двете кохорти бяха съвпадащи по честота, ние получихме много сходни резултати, когато изчислихме коригираната възрастова, полова и календарна година IRR чрез приспособяване на регресионен модел на Поасон (1,77 [1,46–2,15]).

Увеличаването на възрастта е свързано с по-висок риск от остър панкреатит в общата кохорта. В сравнение с тези на възраст Преглед на тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Риск от остър панкреатит, свързан с диабет, антидиабетни лекарства и други фактори (вложен анализ на случай-контрол)

Сред потребителите на антидиабетни лекарства, настоящите потребители на инсулин са изложени на намален риск от остър панкреатит (коригиран OR 0,35 [95% CI 0,20–0,61]) в сравнение с не употребяващите. Освен това, употребата на сулфонилурейни продукти в миналото е свързана със значително увеличаване на риска от остър панкреатит в сравнение с този за неползващите (2,58 [1,34–4,96]). В противен случай излагането на антидиабетни лекарства не е материално свързано с риска от остър панкреатит (Таблица 2).

Също така изследвахме въздействието на продължителността на лечението сред настоящите потребители на антидиабетни лекарства (Таблица 3). Наблюдава се намален риск от остър панкреатит във всички различни слоеве продължителност на инсулина със сходна степен на асоцииране, съответстваща на 60–70% намаление на риска от остър панкреатит. Интересно е, че метформин и сулфонилурейни продукти, които като цяло не изглеждаха свързани с остър панкреатит, бяха свързани съответно с намалени и повишени рискове, но само сред дългосрочните потребители на тези лекарства. Не е установено, че другите изследвани антидиабетни лекарства (тиазолидиндиони и други) са свързани с остър панкреатит в нито един от тези анализи, въпреки че броят им е значително по-малък.

Риск от остър панкреатит и продължителност на настоящата употреба на антидиабетни лекарства (вложен анализ на случай и контрол)

Сред хората с диабет, метформин и сулфонилурейни производни са двете най-често предписвани лекарства, последвани от инсулин. Сред контролните субекти общо 73% от пациентите с диабет са получавали специфично антидиабетно медикаментозно лечение към датата на индекса. Останалите 27% в момента не са получавали антидиабетна медикаментозна терапия. Лекуваните пациенти с диабет са имали коригирано OR от 1,19 [95% CI 0,91–1,55] за остър панкреатит в сравнение с този за общата популация, докато тези, които не получават антидиабетно медикаментозно лечение (1,49 [1,06–2,08]), изглежда концентрират общия повишен риск свързани с диабет. Тази разлика обаче не е статистически значима (P = 0,21). В допълнение, рискът от остър панкреатит е значително увеличен сред настоящите пушачи, тези, приемащи ≥30 единици алкохол на седмица, лица с предишна стомашно-чревна болест и настоящи потребители на парацетамол и АСЕ инхибитори (Таблица 2).

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Резултатите от това проучване потвърждават излишния риск от остър панкреатит, свързан с диабет тип 2, докладван преди това в други наблюдателни проучвания (2,4,5). Всъщност кохортният анализ дава статистически значим 77% повишен риск от остър панкреатит, свързан с предишна анамнеза за диабет. Това се превръща в 23 допълнителни случая на всеки 100 000 пациенти с диабет всяка година. Мащабът на тази асоциация обаче бе намален, когато беше коригиран за други рискови фактори в многовариатен модел и стана гранично значим в контролния анализ на вложен случай.

Нашите данни от общата популационна кохорта могат да повторят резултатите от предишни епидемиологични проучвания, показващи, че честотата на остър панкреатит нараства с увеличаване на възрастта и има тенденция да бъде по-висока при мъжете, отколкото при жените (1,11,12). Освен това, честотата на разпространение сред общата популация също е в съответствие с резултатите от скорошно проучване от Англия (13).

Сред другите изследвани рискови фактори установихме, че докладваните по-рано рискови фактори като тютюнопушене (5), употреба на алкохол (1,14) или употреба на АСЕ инхибитори (15,16) са повторени в нашето проучване. Излагането на парацетамол също е свързано с повишен риск от панкреатит, както в предишни проучвания (15).

Настоящото проучване има няколко силни страни. Първо, тя се основава на голяма база данни с документирано високо качество и пълнота на данните (17–19). Второ, налична беше подробна информация за важни фактори за начина на живот, съпътстващите заболявания, съпътстващите терапии с лекарства и ИТМ. Трето, прегледахме профилите на пациентите на открити от компютър потенциални случаи с цялата допълнителна информация, включена в коментари в свободен текст, и потвърдихме състоянието на случая в произволна извадка, като получихме достъп до оригиналните медицински досиета, налични в общопрактикуващите кабинети. Четвърто, бихме могли да повторим резултатите от други проучвания по отношение на асоциирането на различни съпътстващи заболявания и/или експозиция и риска от остър панкреатит.

Изследването обаче има и своите ограничения. Въпреки че коригирахме нашите анализи за различни потенциални рискови фактори за остър панкреатит, възможно е все още да има някакво остатъчно объркване, което не сме отчели. Освен това, в този доклад представяме резултати за голям брой фактори, включително начин на живот, съпътстваща болест и лекарствени терапии (както и различна продължителност на лечението). Това имплицитно многократно тестване може да надуе общата грешка от тип I. Това трябва да се има предвид при тълкуването на тези резултати и още повече при субанализите, които не принадлежат към основната цел на изследването. Поради изследователския характер на тези открития обаче не сметнахме за необходимо да се приспособим за множество сравнения.

В обобщение показахме, че диабет тип 2 може да бъде свързан с леко повишаване на риска от остър панкреатит. Също така установихме, че употребата на инсулин при диабет тип 2 може да е свързана с намален риск. Необходими са допълнителни изследвания, за да се потвърдят тези наблюдавани асоциации.

Благодарности

Това проучване беше спонсорирано от Novartis Global Clinical Epidemiology.

Не са докладвани други потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.