Субекти

Резюме

Усилията за лечение на туберкулоза през вековете до голяма степен са приказки за разочарование. 1 Преди въвеждането на първите антимикробни агенти, управлението на туберкулозата разчиташе само на билкови лапи и химически препарати, диетична интервенция и климатични предписания (аеротерапия и хелиотерапия), понякога използвайки и по-вредни от полезните лечения (т.е. кървене и прочистване). 2 От 40-те години на миналия век химиотерапията играе решаваща роля за контролиране на ендемичната туберкулоза, допринасяйки за намаляването на нейната смъртност и заболеваемост, особено в западните страни. В историята на хилядолетната битка срещу „бялата чума“ често забравяната фигура на Пиеро Сенси (1920–2013) заслужава да бъде запомнена поради основния му принос в развитието на един от най-ефективните антимикобактериални агенти, рифампицин, това драстично промени естествената история на туберкулозата. Първата годишнина от смъртта на Сенси ни предоставя навременна възможност да отбележим този италиански учен и неговата работа, чрез исторически анализ на неуспехите и успехите от лечението на туберкулоза през вековете.

рифампицин

Първи подходи: мляко, пътувания и кралски щрих

Ранни „научни“ провали: от пускането на кръв до първите химични съединения

По време на модерната епоха и през първата половина на деветнадесети век подходът към грижите за туберкулозата непрекъснато се променя, в зависимост от различното положение на всеки лекар и привързаността му към различни медицински доктрини. Следователно не е изненадващо, че между осемнадесети и деветнадесети век консумацията също се лекува с помощта на вредни подходи, като кървене и прочистване. 1 Кръвопускане, пиявици и противодразнители, като например излагане на чаши и образуване на мехури, обикновено се използват при лечението на тези пациенти, според „теорията за стимулите и контрастимулите“, разработена през тези години от Джон Браун (1735–1788) и Джовани Разори (1766– 1837). 7

Неуспехът на медицинската наука в средата на 1800 г. при лечението на туберкулоза може да бъде обобщен добре от думите на известния британски лекар Джеймс Кларк (1788–1870): „Зачитайки лечението на консумацията, трябва да признаем унизителната истина, че има няма причина да вярваме, че днешните лекари са по-успешни от предшествениците си преди десет, не преди двадесет века “. 9

Антимикробно лечение между надежди и разочарования

След признаването на микробната етиология, илюзията, че ефективното лекарство е наблизо, се сблъска с реалността, която беше малко по-различна. Антипаразитното лечение, основано на вдишване на класически антисептици, веднага се оказа неефективно, тъй като алвеоларното проникване на тези вещества беше ниско и бацилът на Кох беше много устойчив на тях. През 1899 г. италианският фармаколог Винченцо Червело (1854–1918) въвежда „игазол“, съединение на формалдехид с триоксиметилен и някои йодни производни, което може да се прилага чрез изпарител. 8 Според теориите на Cervello, ефективността на игазола ще бъде свързана с антиоксидантното действие на формалдехид върху туберкулозни бацили; всъщност резултатите в клиничната практика са по-малко от скромни, което води до скоро изоставяне на игазола. 8

През последното десетилетие на XIX век и в началото на миналия век развитието на имунологията накара учените и лекарите да провеждат изследвания в областта на ваксинацията и серумната терапия, които обаче се оказаха безрезултатни. През 1890 г., по време на Десетия международен медицински конгрес в Берлин, Кох обявява, че е открил вещество, което може да инхибира растежа на туберкулозния бацил в лабораторни култури и при морски свинчета. Този мистериозен препарат е екстракт от глицеринов концентрат от туберкулозни бацили, наречен от германския бактериолог „туберкулин“ и преименуван от съвременните средства за масова информация като „лимфа на Кох“. 13 След първите очевидно положителни резултати, публикувани от самия Кох, инжекциите с това вещество бързо влизат в модата като лечение на туберкулоза; почти толкова бързо се оказа неефективен. 14 Както е известно, по-късно туберкулинът успешно се използва като скринингов тест за наличие на предсимптоматична туберкулоза, благодарение на приноса на Clemens von Pirquet (1874–1929) и Charles Mantoux (1877–1947). 15

След „туберкулиново фиаско“, друг ред изследвания измами пациентите с туберкулоза. През 1890 s, няколко проучвания съобщават за положителни резултати, постигнати с имунни серуми, генерирани чрез имунизиране или заразяване на животни с микобактерии. По това време наистина серумната терапия започва да показва първите успехи в борбата с инфекциозните заболявания, което кара Емил А фон Беринг (1854–1917) да спечели първата Нобелова награда за физиология или медицина през 1901 г. за разработването на серумни терапии срещу дифтерия и тетанус. През 1895 г. Едоардо Маралиано (1849–1940) от Генуа (Италия) за първи път съобщава за използването на конска туберкулозна антисерума, приготвена чрез имунизиране на различни животни със смес от два препарата от микобактериални вещества. 16 Генуезкият лекар доказа, че серумът има профилактичен и защитен ефект при морски свинчета поради своите антитоксични и бактерицидни свойства. Ефективността на серума на Маралиано обаче не е потвърдена при хората и по подобен начин нито един последователно успешен серумен препарат срещу туберкулоза не е разработен от други учени. 16.

Вълна, легло, мляко: ранни успехи в санаториалната помощ

От „златното фиаско“ до златната ера на антибиотиците

Така че в този контекст, само 10 години след „златното фиаско“, през 1944 г. първите две лекарства с ясни ефекти Mycobacterium tuberculosis, едновременно са открити стрептомицин и пара-аминосалицилова киселина (PAS). През тази година Йорген Е Леман (1898–1989), роден в Дания шведски лекар и химик, синтезира пара-амино солта на салициловата киселина с помощта на шведската фармацевтична компания Ferosan. 22 Няколко месеца преди това в Съединените щати Селман А Ваксман (1888–1973) и Алберт I Шац (1920–2005) бяха изолирали стрептомицин от Streptomyces griseus и доказа своята активност срещу човешки микобактерии. 23, 24 В края на Втората световна война армията на Съединените щати експериментира със стрептомицин за лечение на животозастрашаващи инфекции във военна болница в Мичиган, като показва първите неочаквани резултати и след това потвърждава предимството от свързването на това лекарство с PAS. Всъщност, известно клинично изпитване, проведено през 1948 г., демонстрира по-нисък процент на резистентност към стрептомицин при пациенти, лекувани със стрептомицин-PAS. 25, 26 Тези резултати предоставиха първите доказателства за важността на комбинираните терапии за предотвратяване на резистентност към лекарства.

Следващата важна стъпка напред беше откриването на антитуберкулозната активност на изониазид. През 1951 г. беше демонстрирано едновременно и независимо в три различни лаборатории (Squibb, Hoffmann La Roche и Bayer), че това изключително просто химично съединение, изоникотинил хидразин, синтезирано за първи път от двама пражки химик Ханс Майер и Йозеф Мали през 1912 г., има висока степен на противотуберкулозна активност при лабораторни животни. След първоначалния скептицизъм, изониазидът се оказа най-ефикасното лекарство, открито досега, както беше потвърдено в различни клинични проучвания. 27 Пристрастяването на изониазид към PAS и стрептомицин („тройна терапия) допълнително намалява степента на лекарствена резистентност и увеличава ефективността на лечението, дори ако все още се изисква 24-месечен период на непрекъсната терапия. 28 В края на 50-те години, проучване, проведено в Мадрас (Южна Индия), дълбоко революционизира лечението на туберкулозата, демонстрирайки, че резултатите от домицилиарната химиотерапия са сравними с резултатите от санаторното лечение и че би било подходящо да се лекуват пациенти с туберкулоза у дома. 29

Стари проблеми и стари решения: съвременни предизвикателства в лечението на туберкулозата

След въвеждането на рифампицин и пиразинамид, успехът на химиотерапията и на краткосрочния режим доведе до постепенна липса на интерес към изследванията на лекарства за туберкулоза. Научното внимание към това заболяване беше реанимирано едва през 90-те години под опустошителното въздействие на епидемии от СПИН и драматичното взаимодействие между ХИВ М. туберкулоза. 1 Лекарствената резистентност, стар проблем при лечението на туберкулоза, очевидно решен чрез комбинация от лекарства през 1950–1960-те години, се превърна в спешен случай не само в бедните и ендемични страни. По-специално, случаите на мултирезистентна туберкулоза, определена като туберкулоза, която е устойчива поне на изониазид и рифампицин, се увеличават драстично в няколко страни. Стратегиите „Директно наблюдавана терапия“ (DOT) и „Директно наблюдавано лечение, кратък курс“ (DOTS), първоначално разработени от Karel Styblo (1921–1998) в развиващите се страни през 1970–1980-те години, изглеждаха като решение за намаляване на несъответствията и отказ от лечение. 35

Препратки

Iseman, M. D. Туберкулозна терапия: минало, настояще и бъдеще. Евро. Респир. J. Suppl. 36, 87 - 94 (2002).

Diacon, A. H., von Groote-Bidlingmaier, F. & Donald., P. R. От вълшебна планина до планина на маса. Swiss Med. Wkly. 142, w13665 (2012).