Резюме

Въведение

Таблица 1. Известни изследвания в разбирането на полицитемия вера и нейната диагностика и управление.

медицина

Развиващи се концепции в диагностиката

Поставяне на диагноза полицитемия вера

Световната здравна организация (СЗО) наскоро публикува преработена класификация на MPN, в която бяха въведени важни промени във версията от 2008 г. (Таблица 2) .8 Във версията от 2008 г. най-завладяващата иновация беше въвеждането на JAK2V617F и „подобни“ мутации (включващ екзон 12 на JAK2 при 3% –4% от пациентите) като основни диагностични критерии.63 Въпреки че мутацията на JAK2V617F е свързана с PV в повече от 95% от случаите, тя не представлява ясна диагноза, тъй като се среща и при 50% –60% от ET и PMF. Използването на JAK2V617F обаче като маркер на клонална миелопролиферация значително улеснява разграничаването на PV от реактивна или вродена еритроцитоза.

Таблица 2. През 2016 г. СЗО ревизира диагностичните критерии за полицитемия вера.8

Тези констатации съставляват гръбнака за преразглеждането на критериите на СЗО през 2016 г., където основните промени разглеждат праговото ниво на хемоглобин/хематокрит, надграждането на биопсията на BM до основен критерий и отказването от анализ на ендогенни еритроидни колонии16 като второстепенен критерий8 (Таблица 2). Субнормалните нива на еритропоетин остават единственият допълнителен критерий, въпреки че в повече от 20% от случаите нивата попадат в нормалните граници. Аргументира се, че тези нови критерии могат да насърчат по-широкото използване на биопсия на BM в диагностичния път на еритроцитозата. Въпреки това, в мутирали случаи на JAK2, които представят нива на хемоглобин, отговарящи на критериите от 2008 г., биопсия не се изисква за диагностика, въпреки че може да се препоръча, особено при по-млади пациенти, за оценка на първоначалната фиброза, която предсказва ускорена прогресия до PPV-MF.17 Обратно, биопсията е задължителна, когато хемоглобинът/хематокритът са на най-ниското прагово ниво, определено от критериите за 2016 г., и ранните PV трябва да се разграничават от мутирали ET на JAK2V617F. Погрешната диагноза с ЕТ би означавала, че много пациенти ще получат само неоптимален контрол на хематокрита

Диагностика на трансформация в миелофиброза след полицитемия вера

Миелофиброзата след полицитемия вера (PPV-MF) представлява естествена еволюция на PV. Диагностичните критерии са очертани от експертния консенсус на Международната работна група за изследване и лечение на миелопролиферативни неоплазми (IWG-MRT) (Таблица 3) .19 Основният критерий е развитието на фиброза на BM степен 2 или по-висока (в европейски мащаб; степен 3 по конвенционалната скала21) в контекста на предишна диагноза PV. Заслужава да се отбележи, че ревизията на СЗО от 2016 г. включва критерии за полуколичествено класифициране на фиброза на BM по скала от 0 до 3. Допълнителни променливи, две от които са необходими за установяване на диагнозата, са: 1) анемия или трайна загуба на нужда от флеботомия и/или циторедуктивна терапия; 2) левкоеритробластична периферна кръв; 3) новият вид или прогресия на спленомегалия; 4) развитие на конституционален (и) симптом (и).

Таблица 3. IWG-MRT препоръчва диагностични критерии за миелофиброза след полицитемия вера.19

Въз основа на няколко малки исторически серии (прегледани от Cerquozzi и Tefferi22) и скорошно голямо проучване със зрели данни за оцеляване, 23, средното време до трансформация на миелофиброза варира от 8,5 до 20 години, а кумулиращият риск се увеличава от 6% на 14% на 26% на 10, 15 и 20 години, съответно след първоначалната диагноза. По-напреднала възраст, левкоцитоза, висока тежест на алела JAK2V617F (която обикновено се увеличава допълнително заедно с трансформация), 2524 спленомегалия и тромбоцитоза са свързани с повишен риск от PPV-MF. клиничният фенотип на маскираните PV са разпознати. От 526 пациенти с PV 14% показаха фиброза степен 1; тази група се характеризира с по-голямо разпространение на осезаема спленомегалия и по-голям риск от прогресия до явна миелофиброза [честота (IR) 2,2 на 100 пациент-години срещу 0,8 за тези без фиброза] .17 Освен това, комбинираната скорост на трансформация в PPV -MF и AL са значително по-високи при пациенти с маскирана PV в сравнение с явна PV (1,60 срещу 0,97 на 100 пациент-години, съответно). Предварителните данни показват, че аномалиите на хромозома 12 са свързани с по-голяма вероятност да премине към PPV-MF.27

Появата на PPV-MF означава драстично съкращаване на преживяемостта на PV до медиана от приблизително шест години с коригирано съотношение на риск (HR) от 2.17.26 По-дългата (> 10 години) продължителност на хроничната PV фаза също е свързана със съкратената преживяемост след трансформация в PPV-MF (HR 2.26) .28 Според динамичен прогностичен модел, наличието на която и да е от 3 независими променливи (анемия, тромбоцитопения и левкоцитоза) води до 4.2-кратно увеличение на риска от смърт; по-специално, появата на анемия при PPV-MF е свързана със съкратена преживяемост (1,9 срещу 6,6 години за пациенти без анемия) .26 Въпреки това, в клиничната практика и в клиничните изпитвания, 3029 прогнозната оценка на пациентите с PPV-MF обикновено е изпълнявани с Международната система за прогностично оценяване (IPSS) и динамичната Международна система за прогресивно оценяване (DIPSS), първоначално разработена за PMF.3231 Всъщност тези резултати не са валидирани в PPV-MF и те може да не се представят адекватно при разграничаването на различен риск категории.3328 И накрая, въпреки че мутационният пейзаж на PPV-MF има прилики с PMF, 34 за разлика от PMF, беше демонстрирано слабо въздействие на мутациите върху прогнозата.

Диагностика на трансформация във взривна фаза

Постигнат е консенсус по отношение на дефиницията на ускорена и бластна фаза на PV (и други MPN) като характеризираща се с периферни или BM експлозивни проценти съответно от 11% до 19% и повече от 20%. AL се изчислява на 2%, 5% и повече от 10% на 10, 15 и 20 години. 3623 Рисковите фактори за левкемична трансформация включват напреднала възраст, левкоцитоза, спленомегалия и анормален кариотип. 2232 Няма специфичен молекулярен маркер, който да е предсказващ на взривна трансформация; интересно е, че левкемичните взривове могат да доведат до див тип JAK2, което предполага появата на несвързан левкемичен клон.37

Фигура 1. Тежестта на заболяването при пациент с полицитемия вера. Показана е известната рисунка Уомо Витрувиано на Леонардо да Винчи (1490), кръстена на древния римски архитект Витрувий. Тук идеалният мъж е представен като идеално вписан както в квадрат, така и в кръг. На фигурата тази концепция се използва за означаване на целесъобразността на съвременния подход към пациента с PV, който в идеалния случай отчита множеството аспекти, свързани със заболяването.

Развиващи се концепции за разбиране на предразположение към полицитемия вера

Polycythemia vera, както всички MPN, показва фамилна агрегация, при която е изчислено, че роднините от първа степен имат 5-7 пъти по-висок риск от развитие на MPN в сравнение с общата популация.4645 Клинично представяне, степен на тромбоза и оцеляване семейни случаи са подобни на спорадични MPN.4746 Мутацията JAK2V617F се придобива соматично в семейни случаи на PV, както при спорадични пациенти. Генетичната основа на фамилната агрегация на MPN все още не е изяснена, въпреки че е вероятно пациентите да наследят някаква предразположеност да придобият една от мутациите на водача.46 В спорадични случаи хаплотипът JAK2 46/1 е свързан с придобиването на JAK2V617F мутация.4948 г. Описана е висока честота на PV сред ашкенази еврейски произход, 50 но няма улики за генетичния произход.

Не е наблюдавана връзка между прекомерния риск от PV и донорството на кръв или честотата на донорството в проучване, включващо 1,4 милиона донори, 51 опровергаващи предишни доклади в по-малки серии.

Развиващи се концепции в управлението на пациентите

Стратификация на риска

Полицитемия вера е свързана с намалена продължителност на живота, главно поради хематологична прогресия и сърдечно-съдови събития.533623 Анализът на най-зрелите данни за оцеляване ясно показва по-кратката продължителност на живота. Сред 337 пациенти, проследени в клиниката Mayo, от които 44% са починали, средната преживяемост е 14,1 години; значително по-кратък от контролната популация.23 Рисковите фактори за цялостно оцеляване, независимо от причината, включват напреднала възраст, левкоцитоза, венозна тромбоза и анормален кариотип. Средната преживяемост е била съответно 10,9 и 27,8 години при пациенти с висок и нисък риск23 (Таблица 4). Този резултат обаче не се използва за вземане на решения в клиничната практика.

Таблица 4. Критерии, използвани за стратификация на риска при полицитемия вера.

Таблица 5. Критерии за отговор на полицитемия вера според консенсуса ELN и IWG-MRT.75

Интересното е, че в цитираното по-горе проучване на MPN, най-важните цели на лечението, съобщени от пациентите, са забавяне/забавяне на прогресията на заболяването (25%), профилактика на тромбоза (24%), нормализиране на нормалната кръвна картина (18%), по-добро качество на живот (12%), симптоматично подобрение (9%) и поддържане на ниво на хематокрит под 45% (6%). 64

Развиващи се концепции в лечението на пациенти с PV

Основната концепция: циторедуктивна терапия с риск

Настоящите препоръки за лечение на пациенти с PV разчитат на няколко рандомизирани проучвания и няколко показания за консенсус/клинична практика. Първата цел на лечението е да намали хематокрита и свързания с него вискозитет на кръвта, за да сведе до минимум риска от тромбоза. В първоначално наблюдателно проучване Пиърсън съобщава, че честотата на тромбоза директно се е увеличила с хематокрит над ниво от 45% .77 Това проучване твърди, че това ниво на хематокрит е оптималната цел за управление, но изследване на практическите модели на Американското общество от членовете на хематологията разкриха, че на практика такъв праг на хематокрит се използва само от малцинство лекари, докато 16% предпочитат да приемат цел от 50% .78 Отне почти 40 години, за да се премине от наблюдение/препоръка към основани на доказателства насоки. Проучването Cyto-PV е разпределило на случаен принцип 365 пациенти с PV, независимо от категорията на риска (приблизително една трета са били с нисък риск) и лечението (флеботомия, хидроксиурея или и двете), до целево ниво под 45% или 45% - 50% .79 Резултати показват, че пациентите с по-високо ниво на хематокрит са имали 4 пъти по-висока смъртност от сърдечно-съдови събития в сравнение с тези, поддържани при по-малко от 45% .79 По-ниско ниво на хематокрит (в идеалния случай

Таблица 6. Определение на резистентност/непоносимост към хидроксиурея в полицитемия вера съгласно консенсуса на ELN.92

Начинът на поддържане на целевото ниво на хематокрит зависи от рисковата категория. За нискорисковите пациенти флеботомията все още е крайъгълният камък на лечението. За пациенти с висок риск се препоръчва циторедукция с хидроксиурея или интерферон-α. Циторедукцията е показана също при пациенти с нисък риск за контролиране на прогресивна левкоцитоза (официално не е установен праг) и тромбоцитоза (обикновено над 1–1,5 милиона/mm), симптоматична спленомегалия и/или дезактивиращи симптоми. В нерандомизираното проучване PVSG-08, което включва 51 пациенти, които не са лекувани по-рано, употребата на хидроксиурея е свързана със значително по-ниска честота на тромбоза в сравнение с рамото с флеботомия на проучването PVSG-01 (6,6% срещу 14% за 2 години ) .40

Терапия от втора линия: инхибиране на JAK2

Повечето пациенти се справят доста добре с хидроксиурея през цялото време на заболяването си; въпреки това, 15% –20% развиват известна непоносимост или стават резистентни към лекарството с течение на времето.9190 Набор от консенсусни критерии обикновено се използват за идентифициране на резистентни или непоносими пациенти.92 Развитието на цитопении при най-ниската доза хидроксиурея, необходима за постигане на отговорът е свързан ретроспективно с повишен риск от смърт и трансформация в PPV-MF и AL.90

Незадоволените нужди и перспективи за бъдещето

Диагностични критерии: твърде спокоен, твърде селективен?

Ранното диагностициране на PV е от първостепенно значение за минимизиране на риска от тромбоза чрез бързото приемане на мерки за контрол на хематокрита, въвеждане на антитромбоцитна терапия и корекция на сърдечно-съдовите рискови фактори. Благодарение на наличието на генетични тестове за мутация JAK2 и ревизираните критерии на СЗО 2016, е възможна ранна диагностика. Въпреки че използването на по-ниските прагови нива на хемоглобин, определени от критериите за 2016 г., може да доведе до някои неподходящи изследвания при субекти със скромен, но продължителен, повишен хемоглобин без очевидна причина, „Париж си струва маса“ и потенциално предотвратяване на тромбоза с бърза институция на терапията оправдава допълнителните разходи.

Как да управляваме риска от прогресия на заболяването

Проблемът с наследяването при соматично заболяване

По време на диагностичната обработка при всеки пациент с PV трябва да се получи обширна фамилна анамнеза. Знанието, че PV, подобно на други MPN, може да се натрупва в семейството, е причина за голяма загриженост за родителите на пациенти с PV. Повишеното познаване на генетичната основа на MPN и скринингът на членовете на семейството може в бъдеще да позволи да се идентифицират ранните фази на заболяването. Понастоящем обаче родителите трябва да бъдат обезкуражени да извършват ненужни тестове при иначе здрави потомци, включително мутации на водача или варианти на зародишна линия като алела 46/1.

Кой е „пациентът, който се нуждае от лечение“?

Антитромботична профилактика: ниски дози аспирин, антикоагулант или и двете?

Данните от проучването ECLAP55 доведоха до препоръката за ниски дози аспирин при всички пациенти с PV (освен ако не са противопоказани) и това със сигурност е допринесло за подобряване на резултата, наблюдавано оттогава. Въпреки това, честотата на повтарящите се тромбози и остатъчният риск при пациенти с нисък риск остават незадоволително високи и трябва да предизвикат проучвания на нови подходи както за първична, така и за вторична профилактика. От проучвания при пациенти без PV, може да се приеме, че аспиринът два пъти дневно е по-ефективен срещу артериална и евентуално венозна тромбоза, отколкото веднъж дневно, но това все още трябва да бъде доказано, както и добавената стойност на комбинираната терапия с перорално приложение антикоагуланти при пациенти с анамнеза за венозни събития. Продължителността на антикоагулантната профилактика при определени състояния, като SVT или белодробна емболия, добавената стойност на статините и ролята на новия директен перорален антикоагулант са въпроси, които трябва да бъдат разгледани в проспективни проучвания.105

Искаме ли или се нуждаем от молекулярна ремисия?

BCR-ABL негативизацията, произведена от иматиниб и други TKI при хронична миелогенна левкемия, представлява свещеният граал и за PV. Трябва обаче да се подчертае, че намаляването/елиминирането на алела JAK2V617F може да не е непременно показателно за излекуване, тъй като други мутирали клонинги, предшестващи придобиването на JAK2V617F, както и хематологични аномалии, могат да продължат дори при пациенти с пълни молекулярни ремисии, индуцирани от интерферон 106 и руксолитиниб. 107 Следователно, докато елиминирането на мутирали клетки JAK2V617F със сигурност представлява цел за нови терапии, въздействието на молекулярните реакции върху естествената история на заболяването остава несигурно и са необходими допълнителни проучвания.

Какво е на разположение?

Руксолитиниб е първият и единствен инхибитор на JAK2, одобрен за лечение от втора линия при PV; продължава фаза II с друг инхибитор на JAK2, момелотиниб (клиничен триал.гов идентификатор: 019898828). Алтернативен клас потенциално активни лекарства се състои от хистоновите деацетилазни инхибитори. Vorinostat се понася лошо, като 44% от пациентите прекъсват лечението рано.108 Givinostat се оказва обещаващ във фаза II проучване за контрол на хематокрита и симптомите, 109 и също така е тестван в комбинация с хидроксиурея при пациенти, които не са устойчиви на това лекарство, предизвиквайки отговори в приблизително половината.110 Провежда се проучване на фаза Ib/II за оценка на безопасността и поносимостта и предварителната ефикасност при пациенти с PV (клиничен триал.гов идентификатор: 01901432). Като цяло не се предлага много и рафтът е доста празен. Спешно са необходими нови молекулярни прозрения, за да се стимулират фармакологичните изследвания.

Персонализирано лекарство за PV: „какво е с една дума?“

След откриването на анормално активирана JAK/STAT сигнализация като основен патогенетичен дефект, PV потенциално е влязъл на арената на персонализираната медицина. Все още остава несигурно как да се прехвърли тази нова информация в ежедневното управление на отделния пациент. Текущите терапевтични решения са продиктувани от нуждите на отделния пациент и/или се основават на прогнозни клинични променливи, като възраст и анамнеза за тромбоза, които не са „лечими“, а не от самата болест. Има някои доказателства за „излекуване“, но все още не знаем колко голямо въздействие би могло да има върху дългосрочния резултат в сравнение с оптимизираното управление на заболяването или колко скъпо би било (по отношение на страничните ефекти и парите ) Да го разбереш. Тъй като новите лекарства могат да бъдат по-ефективни от конвенционалните, но не са без токсичност и са скъпи, трябва да се идентифицират прогнозни биомаркери. Междувременно насърчаването на основни изследвания, изготвянето на данни, основани на доказателства, и разработването на препоръки, основани на доказателства, изглежда най-продуктивният подход за преминаване към персонализирано управление на пациенти с PV.

Благодарности

Тази работа беше подкрепена с грант от Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC; Милано, Италия), Специална програма Молекулярна клинична онкология 5 × 1000 за проект AIRC-Gruppo Italiano Malattie Mieloproliferative (AGIMM) # 1005.

Извинявам се на много колеги, чиято работа не може да бъде цитирана поради ограничение в пространството.