Кумар К. Сингх

* Катедра по гастроентерология, Индийски институт по медицински науки, Ню Делхи 110029, Индия

тежък

Субрат К. Панда

† Катедра по патология, Индийски институт по медицински науки, Ню Делхи 110029, Индия

Шалимар

* Катедра по гастроентерология, Индийски институт по медицински науки, Ню Делхи 110029, Индия

Субрат К. Ачаря

* Катедра по гастроентерология, Индийски институт по медицински науки, Ню Делхи 110029, Индия

Резюме

Заден план

Острият вирусен хепатит (AVH) обикновено е самоограничаващо се заболяване. Диабетиците са склонни да развиват чернодробни заболявания и регенерацията на черния дроб е нарушена при тях. Естественият ход на AVH при диабетици не е оценен и може да бъде тежък.

Дизайн

Наблюдателно проспективно проучване за оценка на естествения ход на AVH при пациенти със и без захарен диабет. Последователните пациенти с AVH бяха включени и категоризирани към тези със или без диабет. Етиология, усложнения, смъртност и параметри на възстановяване на AVH бяха идентифицирани и сравнени между две групи.

Резултати

131 поредни AVH между март 2007 г. и март 2009 г. бяха оценени; За анализ бяха включени 12 диабетици и 83 недиабетици (n = 95). Хепатит Е е най-честата причина (n = 55, 57,89%) в цялата кохорта. Въпреки това, вирусът на хепатит В (HBV) като етиология е значително по-висок сред диабетиците, отколкото при недиабетните (58,33% срещу 25,3%, P = 0,02). За разлика от това, хепатит Е е етиологията при 61,44% от недиабетно болните. Честотата на тежкия хепатит е значително по-висока при диабетици, отколкото при недиабетици (5/12; 41,67% срещу 9/83; 10,64%, P Ключови думи: остър вирусен хепатит, диабет, тежък хепатит

Разпространението на захарния диабет в световен мащаб се увеличава. Изчислено е, че до 2030 г. в света ще има около 366 милиона диабетици. 1 Пациентите със захарен диабет са предразположени да развият спектър от чернодробни заболявания, които включват мастен черен дроб, стеатохепатит, фиброза до цироза 2,3 и хепатоцелуларен карцином. 4–6 Чернодробната способност за регенерация е нарушена при животни и хора с мастен черен дроб след частична чернодробна резекция. 7–9 Следователно е възможно диабетикът, страдащ от безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), да има лош регенериращ капацитет, водещ до продължителен и сложен ход на остър хепатит. 10 Анализ на базата данни на Министерството на ветераните по въпросите идентифицира диабета като рисков фактор за остра чернодробна недостатъчност. 11.

Острият вирусен хепатит (AVH) има предимно самоограничаващ се доброкачествен ход. 12 Ние предположихме, че AVH ще има тежък и сложен ход сред пациентите с диабет. Обективни, проспективно събрани данни за естествения ход на AVH сред лица с диабет не съществуват в английската литература. Следователно настоящото проспективно кохортно проучване е предназначено да оцени и сравни естествения ход на AVH при пациенти със или без захарен диабет.

Методи

Уча дизайн

Включени са последователни пациенти с AVH, посещаващи амбулаторния отдел по гастроентерология в All India Institute of Medical Sciences (AIIMS), Ню Делхи от март 2007 г. до март 2009 г. Приет бе наблюдателен дизайн за оценка на естествения ход на AVH при пациенти със и без диабет. Всеки включен пациент е бил оценен клинично и е имал тестове за чернодробна функция (LFT), протромбиново време, пълна кръвна картина, гладно и 2-часови нива на кръвната захар след глюкоза, орален тест за толерантност към глюкоза, серумен липиден профил и рутинна ултразвукова диагностика в сиво . Серумът на всеки пациент е тестван за HBsAg, IgM anti-HBc, IgM anti-HAV и Anti-HCV с търговски комплекти ELISA (Bio-Rad, Франция; MBS, Италия; Xcyton, Бангалор, Индия), като се използват инструкциите на производителя. IgM анти-HEV се извършва чрез вътрешна ELISA, използвайки рекомбинантни пептиди от ORF1, ORF2 и ORF3 на генома на HEV. 13 Етиологията на AVH се основава на общоприетите конвенционални критерии.

Всички пациенти са били проследявани ежеседмично с клинична оценка, LFT, тестове за бъбречна функция и протромбиново време, докато достигнат крайна точка или в продължение на 6 месеца (в случай на остра инфекция с хепатит В).

Пациенти

Критерии за включване

Бяха включени всички пациенти между 10 и 70 години с типичен иктеричен (серумен билирубин> 2 mg/dl) AVH през март 2007 г. - март 2009 г. и желаещи да проследяват седмично в чернодробната клиника на AIIMS.

Критерии за изключване

Патенти с клинични, биохимични и/или образни доказателства за цироза на черния дроб, скорошен прием на хепатотоксични лекарства, анамнеза за поглъщане на алкохол> 20 g/ден, съмнение за исхемичен хепатит, коинфекция с ХИВ, гестационен диабет, бременност и хепатитно заболяване поради Маларията, чревната треска, лептоспирозата и септицемията са изключени от проучването. Освен това бяха изключени и пациенти със съпътстващи съпътстващи заболявания, които биха могли да повлияят на преживяемостта след 6 месеца, като сърдечно-съдови заболявания и диабетна нефропатия.

Определения и диагностични критерии

Остър иктеричен хепатит: е дефиниран като остра поява на жълтеница със или без типични продромални симптоми заедно с нива на аланин трансаминаза (ALT) поне> 2,5 пъти над нормалната граница (ULN-40 IU/ml) със серумна стойност на билирубин> 2 mg/dl . 14.

Захарен диабет: диагностициран е по някой от следните критерии (Американска диабетна асоциация) 15: симптоми на диабет плюс произволна концентрация на глюкоза ≥200 mg/dl; плазмена глюкоза на гладно ≥126 mg/dl; или 2-часова плазмена глюкоза ≥ 200 mg/dl по време на орален тест за толерантност към глюкоза.

Метаболитен синдром: диагностициран е съгласно насоки 16 на панел за лечение на възрастни 16 от наличието на 3 от следните критерии: наличие на кръвна захар на гладно> 110 mg% или анамнеза за прием на антидиабетни лекарства; наличие на хипертония със систолно кръвно налягане> 130 mm Hg или диастолно> 85 mmHg; серумен триглицерид> 150 mg%; серум HDL 102 cm за мъже и> 88 cm за жени.

Определения на усложненията по време на последващи действия

Развитие на асцит: има клинично подозрение, когато е налице коремно разтягане, променяща се тъпота и/или треперене на течности и е потвърдено с ултразвук.

Развитие на спонтанно кървене: определя се като стомашно-чревно кървене или кървене от друго място поради коагулопатия.

Развитие на чернодробна недостатъчност: Острата чернодробна недостатъчност се определя като развитие на енцефалопатия в рамките на 4 седмици от появата на симптомите. Подострата чернодробна недостатъчност се определя като развитие на енцефалопатия и/или прогресивен асцит между 4 и 24 седмици от появата на симптомите. 17

Развитие на бъбречна недостатъчност: определя се като удвояване на серумния креатинин до ниво, по-голямо от 2,5 mg/dl за по-малко от 2 седмици. 18.

Тежък хепатит: дефиниран е като наличие на 2 от 3 критерия: чернодробна енцефалопатия, серумен билирубин над 10 mg/dl и удължаване на протромбиновото време с 6 s повече от контролната проба. 19.

Разделителна способност на хепатит: определя се чрез намаляване на серумния билирубин до по-малко от 2 mg/dl с нормализиране на нивата на аминотрансфераза.

Мярка за първичен резултат

Първоначалната мярка за резултат е развитието на усложнения или смърт.

Вторични изходни мерки

Вторичната мярка за резултат беше продължителността на хепатита, която беше определена като интервал между появата на явен иктер и разрешаване на острия хепатит.

Крайни точки

Крайните точки на проучването са или пълно разрешаване на острия хепатит, или развитие на усложнения или смърт.

Статистически анализ

Демографските и клиничните параметри бяха сравнени между пациенти със и без диабет, а разликите бяха оценени с теста на студента „t“, тестове на Mann-Whitney U и Chi square.

Тежкият хепатит се разглежда като зависима променлива и променливи като възраст, ИТМ, пол, ненормално съотношение талия-ханш, метаболитен синдром, диабет, NAFLD и етиология на AVH се разглеждат като независими променливи. Извършен е едномерен анализ и впоследствие множество променливи логистични регресии. Извършен е статистически анализ със STATA (версия 9.0).

Резултати

По време на периода на изследване, 131 последователни пациенти с AVH са били включени в проучването. Седемнадесет от тях бяха изключени (бременност = 1, системен лупус еритематозус с лупус нефрит = 1, основно хронично чернодробно заболяване = 5, късно представяне = 6, употреба на алкохол> 20 g/d = 3, едновременна употреба на противотуберкулозно лечение = 1). От останалите 114, 16 са загубени за проследяване в рамките на 2–3 седмици от представянето, а 2 са имали антиктеричен курс и са били изключени от окончателния анализ. Единият е лекуван с глюкокортикоиди, предписан от друг лекар и също е изключен.

Останалите 95 пациенти с AVH бяха включени в крайния анализ. От тези 95 осемдесет и трима са били недиабетни и дванадесет диабетични. Демографските характеристики, чернодробните функционални тестове и наличието на метаболитен синдром са представени в таблица 1 .

маса 1

Изходни характеристики на пациенти с остър вирусен хепатит (n = 95).

Вирусът на хепатит Е (HEV) е най-честата причина за AVH в настоящото проучване. Петдесет и пет (58%) от 95-те пациенти с AVH са имали остър хепатит Е. HBV и HAV са причинили остър хепатит при 30,5% и 12% от пациентите. Двама пациенти са имали двойна инфекция поради HAV и HEV (Таблица 2). Въпреки че HEV е най-честата причина в цялата кохорта, честотата на острия хепатит В е значително по-висока при диабетиците, отколкото при недиабетните [7/12 (58,33%) диабетици с HBV срещу 21/83 (25,3%) недиабетици с HBV, P = 0,02] (Таблица 3). Въпреки че честотата на HEV-индуциран остър хепатит е по-честа при недиабетици (61,44% при недиабетици срещу 33,44% при диабетици), разликата не е значителна.

Таблица 2

Етиология и резултат при пациенти с остър вирусен хепатит (със и без захарен диабет).

Недиабетно (n = 83) Диабетно (n = 12) P стойност Общо (%) (n = 95)
Етиология
IgM анти-HAV11 (13,25%)1 (8,33%)1.012 (12,63)
IgM анти-HBc21 (25,30%)7 (58,33%)0,0228 (30,52)
IgM анти-HEV51 (61,44%)4 (33,33%)0,1255 (57,89)
Резултат
Продължителност на пълното разрешаване на острия хепатит (дни)41,01 ± 22,3041,01 ± 22,300,741-
Честота на тежкия хепатит - п. (%)9 (10,84%)5 (41,67)0,005-
Честота на чернодробна недостатъчност-n. (%)0 (0)2 (16,67)0,02-

Таблица 3

Еднофамилен и многопроменлив анализ за идентифициране на фактори, свързани с тежък хепатит.

Променливи Тежък хепатит (n = 14) Неусложнен хепатит (n = 81) P-стойност
Възраст (години): средно ± SD37,57 ± 15,3831,96 ± 12,530,138
ИТМ (kg/m 2): средно ± SD21,82 ± 2,5922,18 ± 3,380,735
Мъжки пол: не. (%)10 (71,43)60 (74,07)1.000
Ненормално съотношение талия-ханш: не (%)2 (20.00)13 (30,23)0,706
Метаболитен синдром: не. (%)1 (11.11)10 (13,70)1.000
Диабет: не. (%)5 (35,71)7 (8,64)0,015
NAFLD: не. (%)1 (7.14)4 (5,0)0,542
HBV: не. (%)9 (64,28)19 (23.46)0,004
HAV: не. (%)1 (7.14)11 (13,58)0,687
HEV: не. (%)4 (28,57)51 (62,96)0,021

ИТМ: индекс на телесна маса; NAFLD: безалкохолна мастна чернодробна болест; HBV: вирус на хепатит В; HAV: вирус на хепатит А; HEV: вирус на хепатит Е.

Пациентите, включени в настоящото проучване, са проследявани до разрешаване на хепатит. Средната продължителност на AVH в тази кохорта е 7 седмици (SD = 3 седмици). Пациентите с остър хепатит В са проследявани до 6 месеца от началото на симптомите. Всички те са изчистили инфекцията си по време на периода на проследяване. Средната продължителност на острия иктеричен хепатит е сходна при диабетични и недиабетни групи (P = 0,741; диапазон 10 дни - 129 дни (Таблица 2)).

При множествена променлива логистична регресия, острата инфекция с хепатит В имаше ИЛИ от 4,7 (95% ДИ 1,34–16,47), а диабетът ИЛИ 4,0 (95% ДИ 0,96–16,47) за връзка с тежък хепатит (Таблица 3).

Дискусия

AVH обикновено се свързва с пълно спонтанно клинично, биохимично и вирусологично възстановяване в рамките на 4–6 седмици от началото с 1–5% от пациентите, развиващи усложнения като остра чернодробна недостатъчност (ALF), подостра чернодробна недостатъчност или продължителен иктеричен ход. Идентифицираните детерминанти на такъв сложен естествен ход включват специфичната вирусна етиология, 20 гостоприемни фактора като имунна компетентност, възраст на инфекция 21 и наличие на компенсирано предшестващо хронично чернодробно заболяване. 22–26

В настоящото проучване наличието на диабет се очертава като рисков фактор за усложнен изход по време на епизод на AVH. Двама от 12 диабетици са имали чернодробна недостатъчност и смърт със смъртност 16,67%. За разлика от тях, никой от недиабетиците е починал или не е развил чернодробна недостатъчност. Освен това честотата на тежкия хепатит е била значително по-висока при диабетици, отколкото при недиабетици (P = 0,005; Таблица 2). Като цяло 36% от пациентите с тежък хепатит са били с диабет, което е значително по-високо от разпространението на диабета сред общата популация. 27

При епидемични и спорадични ситуации честотата на ALF при AVH се съобщава при 1-2% от пациентите. 12 Честотата от над 16% ALF сред диабетици с AVH е тревожна и определя диабета като рискова група за развитие на чернодробна недостатъчност след AVH. Многовариантният анализ също така идентифицира, че наличието на диабет е свързано с тежък хепатит. Тези резултати са важни и в контекста на скорошно многоцентрово проучване на изследването на Индийския съвет за медицински изследвания - Индийски диабет (ICMR-INDIAB), което оценява разпространението на диабета в Индия на 62,4 милиона. 28

Предишни проучвания също така отбелязват, че честотата на ALF изглежда е повишена при пациенти с диабет: 2,31 на 10 000 човеко-години в сравнение с 1,44 във фоновата популация. 11,29 Въпреки това е несигурно дали това е диабет сам по себе си, лекарства за диабет или някакъв неизвестен фактор, който отчита повишения риск от ALF при захарен диабет. 30 Това обаче е първото проучване, при което са оценени тежкият хепатит и чернодробната недостатъчност при диабетици с хепатотропни вирусни инфекции.

Инсулиновата резистентност е ключов елемент в патогенезата на NAFLD и захарен диабет тип 2. По-висок процент на тежки хепатити и ALF може да се дължи на нарушена способност на хепатоцитите да се регенерират в присъствието на инсулинова резистентност, както е показано при пациенти с NAFLD, подложени на частична хепатектомия 9 и експериментални модели на плъхове. 34,35 Въпреки това, в настоящото проучване ИТМ и съотношението на тазобедрената става не са свързани с появата на тежък хепатит. Тези параметри са били необичайни предимно сред диабетиците (Таблица 1) и поради това наличието на диабет като силен предиктор за развитието на тежък хепатит както в еднофакторния, така и в многофакторния анализ в настоящото проучване може да е маскирало връзката на други метаболитни фактори с появата на тежък хепатит.

В заключение, настоящото проучване документира, че пациентите с явен захарен диабет са изложени на висок риск от развитие на тежък хепатит, както и чернодробна недостатъчност след AVH. Дори в район с хипердендемия за хепатит Е като Индия, диабетиците са изложени на по-висок риск от заразяване с вируса на хепатит В. Следователно рутинната ваксинация срещу HBV трябва да се препоръчва за пациенти с диабет.

Приноси от автори

KKS: Внедряване, управление на данни, анализ, проект; SKP: лабораторна поддръжка; S - интелектуални входове, управление на пациентите, чернови; SKA: дизайн, концепция, окончателен запис.