Пет до 7% от всички бременности са усложнени от прееклампсия. Протеинурията и хипертонията доминират в клиничната картина, тъй като главният прицелен орган е бъбрекът (гломерулна ендотелиоза). Патогенезата на прееклампсията е сложна; взаимодействат многобройни генетични, имунологични и екологични фактори. Предполага се, че прееклампсията е двустепенна болест (1). Първият етап е асимптоматичен, характеризира се с необичайно развитие на плацентата през първия триместър, водещо до плацентарна недостатъчност и отделяне на прекомерни количества плацентарни материали в майчината циркулация. Това от своя страна води до втория, симптоматичен етап, при който бременната жена развива характерна хипертония, бъбречно увреждане и протеинурия и е изложена на риск от HELLP синдром (хемолиза, повишени чернодробни ензими и ниски тромбоцити), еклампсия и други крайни увреждане на органи. Този преглед се фокусира върху патофизиологията на етапи 1 и 2 и след това разглежда потенциала, че промените в разтворимите ангиогенни фактори могат да бъдат в основата на голяма част от болестния процес.

прееклампсия

Аномалии на плацентацията (етап I)

Синдромът на майката (етап II)

Смята се, че анормалната плацентация, която е резултат от неуспех на ремоделирането на трофобласти на маточни спирални артериоли, води до освобождаване на секретирани фактори, които влизат в кръвообращението на майката, завършвайки с клиничните признаци и симптоми на прееклампсия. Всички клинични прояви на прееклампсия могат да се отдадат на гломерулна ендотелиоза, повишена съдова пропускливост и системен възпалителен отговор, който води до увреждане на крайните органи и/или хипоперфузия. Тези клинични прояви обикновено се появяват след 20-та седмица от бременността.

Хипертония

Приспособяването към нормалната бременност включва намаляване както на систоличния, така и на диастоличния АН в резултат на намаляване на системното съдово съпротивление, главно вторично спрямо вазодилатацията. Релаксинът, който се освобождава от яйчниците под въздействието на човешки хорионгонадотропин, повишава регулирането на азотния оксид синтаза (NOS) (12), ензима, който генерира NO от аргинин, чрез ендотелния ендотелинов В рецептор (13). При прееклампсия се смята, че нарушението на вазоактивните фактори, получени от ендотел, води до преобладаване на вещества, които са вазоконстриктори (ендотел, тромбоксан А2) над вазодилататори (NO, простациклин). Хипертонията, дефинирана като повторно измерване на АН ≥140/90 mmHg, е резултат от анормална вазоконстрикция.

Нормалната бременност при плъхове е придружена от повишено производство на NO и втория му пратеник, цикличен гуанозин 3′5 ′ монофосфат (14) с паралелно увеличаване на бъбречната експресия на конститутивен NOS (12,15). При бременни плъхове е показано, че инфузия на NG-нитро-1-аргинин метилов естер (L-NAME), екзогенен инхибитор на NOS, възпроизвежда някои от хемодинамичните характеристики на прееклампсията (16). Добавянето на l-аргинин обръща тези неблагоприятни ефекти на L-NAME върху бременността, като отслабва хипертонията, значително намалява протеинурията и намалява дела на наранените гломерули (17). При хората обаче доказателствата в подкрепа на ролята на NO дефицит в патогенезата на хипертонията при прееклампсия са противоречиви. Въпреки че повишените нива на циркулиращ асиметричен диметил аргинин, ендогенен инхибитор на NOS, са постоянни находки при бременности, усложнени от прееклампсия, плазмените концентрации обикновено са много ниски с тясно разпределение сред здрави възрастни, което прави количественото определяне изключително предизвикателно и клиничното значение на несигурната находка (18–20). Освен това, добавянето на l-аргинин не е довело до значителна полза при жени с бременност, която е усложнена от прееклампсия (21,22).

Друга хипотеза разглежда възможността за ранно гестационно преувеличение на нормалното приспособяване към бременността да бъде използвано за идентифициране и може да бъде патогенно при прееклампсия (23). Едно надлъжно проучване, което използва доплер ехокардиография при 400 примигравида през цялата бременност, отбелязва значително повишен сърдечен дебит без разлика в периферното съдово съпротивление при 24-те жени, които в крайна сметка развиват прееклампсия в сравнение със здрави контролни субекти (24) Това повишено сърдечно изпускане е последвано от значително намаляване на сърдечния обем и повишено периферно съдово съпротивление с появата на клиничния синдром. Това схващане за кръстосване в хемодинамичния профил при жени, които развиват прееклампсия, доведе до няколко проучвания, които използваха β-блокери по превантивен начин (25–27). Тези проучвания обикновено са малки и/или неконтролирани. Освен това се наблюдава намален растеж на плода при жените, получили β-блокерите, вероятно поради свръхагресивно намаляване на сърдечния обем (26,27).

Съвсем наскоро вниманието отново се насочи към ренин-ангиотензиновата система (RAS), за да осигури патофизиологично разбиране за хипертонията на прееклампсия. При нормална бременност всички компоненти на RAS са с повишено регулиране, но резистентността към пресорните ефекти на ангиотензин II (AngII) позволява нормален до нисък BP (18,19). По подобен начин е доказана намалена чувствителност на бъбречната циркулация при бременни плъхове, тъй като инфузията на AngII не успява да намали GFR, бъбречния плазмен поток (RPF) и потока на урината (28). Едно от обясненията може да са повишените плазмени нива и скоростта на екскреция в урината на Ang (1-7), мощен контрарегулатор на AngII, документиран при бременност при хора (29,30). Доказано е, че Ang (1-7) значително намалява при жени с прееклампсия в сравнение с нормални бременни контролни субекти (29).

Интересно е, че доказателствата поддържат намалени нива на ренин, AngI и AngII при жени с прееклампсия в сравнение с нормална бременност (31). Въпреки това, засилена съдова чувствителност към компонентите на RAS се наблюдава при жени с прееклампсия. Повишената съдова чувствителност към инфузия на ангиотензин може да идентифицира жени, които са изложени на повишен риск от развитие на прееклампсия (32,33).

Последните проучвания са идентифицирали автоантитела от подкласа IgG в плазмата на жени с прееклампсия, които са способни да стимулират AT1 рецептора (34). Когато към култивирани сърдечни миоцити на новородени плъхове се добави серум от жени с прееклампсия, хронотропният ефект може да бъде блокиран от лозартан, потвърждавайки, че ефектът е медииран чрез AT1 рецептора (35). Освен това, автоантителата могат да стимулират хетеродимеризация между АТ1 рецептора и В2 рецептора за брадикинин (36). Това може да играе важна роля за повишената съдова чувствителност към ангиотензин. Това може също да индуцира производството на реактивни кислородни видове, които блокират инвазията на цитотрофобласти in vitro и могат да се отнасят до плитка трофобластна имплантация, като по този начин се отчитат няколко от клиничните характеристики на прееклампсията (37). Тази автоимунна активност отслабва след раждането (34). Съвсем наскоро тези антитела бяха открити и при пациенти с остро отхвърляне на съдовете (38), което предполага, че те могат да играят роля и при други форми на ендотелни увреждания.

Намален GFR

Здравите бременни жени проявяват изразена гломерулна хиперфилтрация, достигаща връх над нормалните, негравирани нива с 40 до 60% (39,40). Изглежда, че тази хиперфилтрация се дължи предимно на депресията на плазменото онкотично налягане (πGC) в гломерулните капиляри. Намаляването на πGC по време на бременност се дължи на две явления. Първата е индуцирана от хиперволемия хемодилуция, която понижава концентрацията на протеин в плазмата, която влиза в гломерулната микроциркулация. Вторият е повишен процент на RPF. Хиперперфузията на гломерули притъпява степента, до която онкотичното налягане може да се увеличи по дължината на гломерулните капиляри по време на образуването на филтрат. При прееклампсията променливите степени на бъбречна недостатъчност са свързани с характерна гломерулна лезия, „гломерулна ендотелиоза“.

Прецизните физиологични измервания във връзка с непосредствените следродилни биопсии бяха използвани за изследване на детерминантите на GFR при жени с прееклампсия в сравнение със здрави пациенти с тежка контролна група (41). GFR е значително понижен до 91 ml/min на 1,73 m 2 при жени с прееклампсия в сравнение със стойност от 149 ml/min на 1,73 m 2 при контролните субекти. Интересно е, че не са открити значителни разлики нито в RPF, нито в πGC. Морфометричният анализ разкрива значителни ултраструктурни различия, включително подуване на ендотелните клетки, отлагане на субендотели фибриноиди и интерпозиция на мезангиални клетки (Фигура 1). Използвана е сканираща електронна микроскопия за характеризиране на размерите на ендотелните фенестрали, което позволява на авторите да заключат, че намаляването на плътността и размера на ендотелните фенестри и субендотелиалното натрупване на фибриноидни отлагания сериозно понижават гломерулната хидравлична пропускливост при пациенти с прееклампсия. Вместването на мезангиални клетки също намалява наличната повърхност за филтриране, като по този начин се получава кумулативна депресия на Kf, която е точно пропорционална на GFR. По-спорен извод беше, че хипофилтрацията при прееклампсия няма хемодинамична основа.

Трансмисионна електронна микроскопия на представителен гломерулен капиляр, изброяващ патологични промени, свързани с прееклампсия: 1, тяло на ендотелни клетки; 2, подут, нефенестриран ендотел; 3, субендотелиално фибриноидно отлагане; 4, мезангиална клетъчна интерпозиция.

Протеинурия

През 1843 г. Джон Левър от болницата на Гай в Лондон открива присъствието на албумин чрез кипене на урината от бременни жени с пуерперални гърчове. Прееклампсията се диференцира от гестационната хипертония с наличието на протеинурия и е най-честата причина за нефротичен синдром по време на бременност. Количеството протеин, което се отделя с урината, варира в широки граници. Значителната екскреция на протеини се дефинира като ≥300 mg в 24-часово събиране на урина или 1+ или повече при тестване на урина с помощта на пръчка на две произволни проби от урина, които се събират на разстояние най-малко 4 часа (47).

Многобройни проучвания използват различни методи за изследване на биохимичната структура на прееклампсивната урина, включително индекси на селективност на протеини, с променливи резултати. Като цяло урината от прееклампсия демонстрира слаба селективност и не се различава значително от другите форми на първично бъбречно заболяване (48). Гломерулни протеини с междинен размер, като албумин, са идентифицирани самостоятелно или в комбинация с различна степен на тубуларни протеини, като B2-микроглобулин, отразяващи тубулните увреждания, които могат да възникнат при тежка прееклампсия (49,50).

Коригирани коефициенти на шансове за преждевременна (A) или срочна (B) прееклампсия според разтворима fms-подобна тирозин киназа 1: съотношения на плацентарния растежен фактор (sFlt1: PlGF) и разтворими нива на ендоглин.

Заключение

Прееклампсията остава често усложнение на бременността, което води до неприемливо увеличаване на феталната и майчината заболеваемост и смъртност, особено в по-слабо развитите страни. Усилията продължават да се разбират по-добре патофизиологията на клиничните прояви на заболяването. Последните открития за ролята на циркулиращите антиангиогенни фактори генерират голям оптимизъм за възможността да се предскаже по-добре заболяването и да се развие терапевтичен напредък. Ако следващите опити потвърдят тези теории, тогава бъдещата работа трябва да доведе до подновени усилия най-накрая да се обясни и лекува тази сложна болест.

Разкриване

Д-р Каруманчи е включен в списъка като съавтор на патент, подаден от Медицинския център за диаконеса на Бет Израел за използването на ангиогенни протеини за диагностика и лечение на прееклампсия. Д-р Каруманчи е консултант на Johnson & Johnson, Abbott и Beckman-Coulter.