Федерална държавна бюджетна образователна институция за висше образование „Н.И. Руски национален изследователски медицински университет „Пирогов“ на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, Москва, Русия

Международен център за върхови постижения на Националната фондация на Паркинсон, Кингс Колидж в Лондон и Кингс Колидж Болница, Лондон, Великобритания

Катедра по основна и клинична неврология, Клиничният институт по неврология на Морис Вол, King's College London, Лондон, Великобритания

Национален институт за здравни изследвания Южен Лондон и Фондация Модсли NHS Trust и King's College London, Лондон, Великобритания

Автора за кореспонденция: Д-р К. Рей Чаудхури, Катедра по основна и клинична неврология, Клиничният институт по неврология на Морис Вол, King's College London, Cutcombe Road, Лондон, SE5 9RT; [email protected] Потърсете още статии от този автор

Федерална държавна бюджетна образователна институция за висше образование „Н.И. Руски национален изследователски медицински университет „Пирогов“ на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, Москва, Русия

Международен център за върхови постижения на Националната фондация на Паркинсон, Кингс Колидж Лондон и Кингс Колидж Болница, Лондон, Великобритания

Катедра по основна и клинична неврология, Клиничният институт по неврология на Морис Вол, King's College London, Лондон, Великобритания

Национален институт за здравни изследвания Южен Лондон и Фондация Модсли NHS Trust и King's College London, Лондон, Великобритания

Автора за кореспонденция: Д-р К. Рей Чаудхури, Катедра по основна и клинична неврология, Клиничният институт по неврология на Морис Вол, King's College London, Cutcombe Road, Лондон, SE5 9RT; [email protected] Потърсете още статии от този автор

персонализирана

Диаграма на потенциалните фактори, които трябва да се разгледат, които могат да управляват или дават възможност за персонализирана и прецизна медицина в PD.

Предложени видове персонализирани лекарства, приложими за PD. [Цветна фигура може да се види на wileyonlinelibrary.com]

Генетика и фармакогенетика

Персонализираната медицина би могла да предскаже чувствителността за развитие на PD в индивидуална основа и генетиката на PD е важна в този контекст. Идентифицирането на рискови индивиди чрез известни маркери за генетична чувствителност в предродромалния стадий на PD може да помогне на прецизното лекарство да забави или да спре развитието на клиничната PD (Фиг. 3). 5 Въпреки че проучванията за асоцииране в целия геном са идентифицирали редица локуси на PD, те не обясняват основната част от проблемите на наследствеността в PD. Моногенната PD е рядка; въпреки това ранните прояви на автозомно доминиращо представяне могат да идентифицират специфични гени (като митохондриални гени DJ ‐ 1, Индуцирана от фосфатаза и тензин хомолог (PTEN) киназа 1 (РОЗОВ1)) или генни продукти (отклонени олигомерни алфа-синуклеинови агрегати). Потенциално това знание би идентифицирало механизми, водещи до неправилно боравене с алфа-синуклеин и образуване на отклоняващи се олигомерни агрегати (Фиг. 3). След това могат да се разработят специфични терапии за противодействие на тези механизми.

Пример за това как прецизната лекарствена терапия „коктейл“ може да се приложи в контекста на геномната персонализирана медицина при пациенти, носещи мутация на глюкоцереброцидаза при PD. GBA, ген на глюкоцереброцидаза; GCase, глюкоцереброцидаза; AAV, вирус, свързан с адено. [Цветна фигура може да се види на wileyonlinelibrary.com]

В допълнение, единични нуклеотидни полиморфизми rs2283265 и rs1076560 от DRD2 Съобщава се, че генът е значително свързан с добър отговор на разагилин в началото на PD. 17 Възможни клинични последици са посочени в таблица 1; трябва обаче да се отбележи, че има противоречиви проучвания и към този момент не могат да се предоставят окончателни препоръки. 12 Фармакогенетичните стратегии също биха могли да бъдат полезни при прекомерна сънливост през деня (полиморфизъм COMT, DRD2 и DRD4 [и двете свързани с „атаки на съня“]), прекурсор на хипокретин невропептид (HCRT) (препро-хипокретин) и психоза (допаминов рецептор D4 ( DRD4), холецистокинин (CCK), аполипопротеин Е (APOE4), ензим ангиотензин конвертин (ACE)) при PD, въпреки че клиничните последици са неясни и противоречиви. 18, 19

COMT: Val158Met (rs4680): ниска активност

COMT (Val/Val): висока активност

COMT (Val/Val) висока активност

rs3836790 6/6 или rs28363170 10/10

Хипореактивност на Levodopa във високоактивен COMT ген

По-добър отговор на инхибиторите на COMT

По-добра полза от леводопа

Внимание с дозата леводопа

1. Тест за предизвикване на Levodopa във висока доза за потвърждаване на диагнозата PD

2. Стремете се към по-високо дозиране на леводопа, за да се постигне благоприятен ефект при носители на високоактивна КОМТ

Помислете за етническите вариации (активността на COMT варира в различните расови групи)

Помислете за преференциална употреба на COMT инхибитори

Помислете за по-ниски дози леводопа и по-дълги интервали между дозите

Повишена чувствителност към ICD

Punding: (алел HTR2A c.102T)

1. Генетичният скрининг може да предскаже къде трябва да се използва DA с повишено внимание и внимателно наблюдение

2. Използване на DA щадящи стратегии

3. Консултации за предварително лечение

4. Избягвайте кратко действаща „спасителна“ терапия

  • COMT, катехол о метил трансфераза; ICD, нарушение на контрола на импулсите; DRD2, допаминов рецептор D2; DRD3, допаминов рецептор D3; DRD2 (CAn-STR), допаминов рецептор D2 (CA динуклеотиден кратък тандем повтор; DA, допаминов агонист; HTR2A, 5-хидрокситриптаминов рецептор 2А); GRIN2B (CC генотип), глутамат йонотропен рецептор NMDA тип субединица 2B; Вал, валин; Met, метионин; SLC6A3, допаминов транспортер тип 1-кодиращ ген.

Възраст: Биология, хронология и персонализирана медицина

Стареенето е сложен процес и може да има разлики между хронологичното и биологичното стареене. Въпреки това, много анти-PD терапевтични стратегии определят възраст като окончателна забележителност, която влияе върху терапията. Например в клиничната практика допаминовите агонисти често не се предписват при „по-стари” PD (дефинирани от хронологичната възраст) поради възможността от странични ефекти; в допълнение, дълбоката мозъчна стимулация обикновено не се опитва след 65 до 70 години. Такива общи стратегии не отчитат „здравословното стареене“, по-дългия живот и разликите между биологичното и хронологичното стареене. Свързани със стареенето променливи, които могат да повлияят на персонализираната медицина, са посочени в таблица 2.

• Генетични: теломери и дължина на теломерите като възможен биомаркер на биологичното стареене
• Коморбидност: независимо дали е налице или липсва (вж. Таблица 3)
• Биомаркери за изображения: магнитен резонанс
• Свързани с DRT нежелани събития (ICD, дискинезии) при по-млади пациенти
• Поносимост на DRT (млади срещу стари)
  • DRT, допаминова заместителна терапия; ICD, нарушение на контрола на импулсите.

Теломерите са от решаващо значение за коригиране на клетъчната реакция на стрес, както и за стимулиране на клетъчния растеж и работа чрез „ограничаване“ на хромозомите (Таблица 2). 20 С натрупването на „непокрити“ или къси теломери се задействат апоптоза и клетъчна смърт. Стареенето е свързано с намаляване на дължината на теломерите, което води до прогресивно функционално намаляване на функцията на тъканите и причинява смъртност, въпреки че проучванията предполагат, че късите теломери може да не са свързани с PD. 20 Клинично, подобряването на функционалната активност на теломеразата, както и инхибирането на активността на теломеразата са изследвани в терапията на рака и в момента тестомеразен модул (GRN163L) е в процес на клинични изпитвания. 21 Обезсмъртени с теломераза астроцити на средния мозък са използвани в PD модели на гризачи за насочване на стволови клетки към допаминергични клетки. 22 Въпреки че имаше допаминергична неврогенеза, имаше и неконтролирано разширяване, подобно на туморогенезата.

Персонализираната медицина едновременно със стареенето може да бъде подкрепена от ядрено-магнитен резонанс, показващ фокална (медиална времева или глобална) атрофия или съдово заболяване на бялото вещество, което предполага повишена склонност към когнитивно увреждане. Това трябва да предизвика ранно обмисляне на когнитивното тестване и нисък праг за използване на холинестеразни инхибитори в допълнение към социалната и домашна помощ.

Някои допаминови агонисти като трансдермален ротиготинов пластир се понасят добре при възрастни пациенти и може би подходящ и предпочитан избор, особено ако има стомашно-чревни проблеми. 23, 24

Съпътстващи заболявания

PD е свързан с редица съпътстващи заболявания, които могат да ръководят стратегията за управление на PD, независимо от стареенето (Таблица 3). Примерите включват диабет тип 1 при по-млади PD срещу тип 2 при по-възрастни пациенти, докато дисфункцията на щитовидната жлеза може да премине във всяка възрастова група. По този начин персонализираните лекарствени стратегии трябва да вземат предвид въздействието на цереброваскуларните и сърдечно-съдовите рискови фактори (някои антихипертензивни лекарства имат блокиращ допамин ефект), влиянието на диабета и остеопорозата, основен проблем при по-възрастните пациенти с PD.

Риск от съдова деменция и инсулт/TIA

Риск от тежка хиперхомоцистеинемия при тези на терапия с леводопа

Управление на съдови рискови фактори

Наблюдавайте плазмените нива на хомоцистеин при тези с висока доза леводопа

Потенциална роля за проверка на MTHFR C677T полиморфизъм на гена MTHFR при тежка хиперхомоцистеинемия 18

Щитовидна жлеза: Хипотиреоидна Апатия, депресия

Хипертиреоидна: Отслабване, безпокойство

Недостиг на тестостерон: Депресия, безпокойство, умора, намалено либидо, сексуална дисфункция

Диабет: Неясна асоциация. 25 Често се свързва с гастропареза, постурална хипотония, дисфункция на урината, диария и еректилна дисфункция

Метаболитен скрининг при пациенти със съответни немоторни симптоми (депресия, апатия, тревожност, загуба на тегло)

Ендокринно насочване и съответно управление на тиреоидно разстройство

Ролята на добавките на тестостерон е неясна

Осигурете добър диабетичен контрол и управление на вегетативната дисфункция (също обхванати в немоторния подтип)

Активна, първична и вторична профилактика при всички пациенти в старческа възраст с витамин D2 и бифосфонати 26

Физиотерапия за намаляване на страха от падане и по-добра стратегия за походка

Загуба на тегло може да бъде:

Специфичен фенотип 27 с висок риск от дискинезии

Вторична спрямо стомашно-чревната дисфункция (дисфагия, малабсорбция)

Вторичен за хипертиреоидизъм

При тези с ниско телесно тегло:

Помислете за по-ниско дозиране на леводопа, хранителни добавки

Ненорални терапии при тези с доказани GIT нарушения

  • MTHFR, метилентетрахидрофолат редуктаза; TIA, преходни исхемични атаки; GIT, стомашно-чревен тракт.

Личност и възприемане на лечението (изслушване на пациента)

Изборът на пациент и информираното вземане на решения е от ключово значение за управлението на ПБ през 21 век. Основните фактори, свързани с личността и персонализираната медицина, са изброени в таблица 4. Успешното лечение на PD трябва да вземе предвид личностните черти, които могат да бъдат рисков фактор за развитието на нарушения на контрола на импулсите (ICD), синдром на допаминова дисрегулация и леводопафобия. 28-30 Лични и културни вярвания, като разчитането на допълнителни или алтернативни терапии, могат по същество да направят по-малко вероятно пациентът да приеме конвенционалната ДРТ. При някои пациенти твърдите възприятия могат да повлияят на приемливостта на модела на доставка на DRT. Като пример, някои пациенти могат да намерят неприемливите ненорални терапии. Стратегията на персонализираната медицина при тези пациенти трябва да включва тясна връзка с първичната и вторичната помощ в допълнение към подробните обяснения на DRT. Тези, които са имали лошо съответствие с многократни дозови базирани предишни стратегии за лечение или понастоящем са несъответстващи на DRT, трябва да бъдат разгледани за терапия веднъж дневно.

начин на живот

Нивата на активност, свързани с избора на начин на живот, са важни, тъй като пациентите, занимаващи се със спорт и професия, могат да предпочетат терапия веднъж дневно, за разлика от DRT, приемана няколко пъти на ден (фиг. 4). Моделът на прилагане на допаминергични лекарства също може да бъде от значение (орално срещу нонорално). Загрижеността относно загубата на заетост и вида на заетостта може да повлияе на персонализираната медицина. При нает по-млад пациент с PD може да се наложи бързо да облекчи двигателните и немоторните симптоми, като използва подходящи DRT или спасителни терапии, за да може пациентът да продължи да работи. При други, занимаващи се с машини, работещи или работещи изискващи високи нива на бдителност, трябва да се избягват успокояващи DRT и други терапии.

Кръг от компоненти на начина на живот, които ще помогнат за пълното доставяне на персонализирано лекарство. [Цветна фигура може да се види на wileyonlinelibrary.com]

Фармакоекономика

Приемливостта на предписания DRT при PD зависи от достъпността и местната система за възстановяване на разходите. За съжаление в много страни скъпите лекарства против PD се финансират самостоятелно или се нуждаят от скъпа застраховка. Тези фармакоекономически въпроси са важни за успеха на индивидуализираната терапия при PD.

Немоторни подтипове на PD и персонализирана медицина

Концепцията за немоторните подтипове се основава на биомаркер-обусловена идентификация на фенотипове, включващи холинергична, норадренергична, серотонинергична и смесена дисфункция на невротрансмитер, подкрепена от дефицит на допамин. 1, 2 Получените клинични фенотипове вероятно имат немоторни симптоми, вариращи от когнитивни до сън (Таблица 5). 3, 4 Тези констатации също са възпроизведени чрез клъстерен анализ на новопоявилите се случаи на PD и индивидуални кохортни проучвания. 31, 32 Персонализираната медицина в тези подтипове включва лечение на специфични немоторни симптоми и разглеждане на немоторните странични ефекти (като внезапно настъпване на сън) на допаминергичните лекарства. Това може да бъде постигнато чрез мултимодален подход с образни, генетични, фармакогенетични биомаркери, водещи до специфична за подтип стратегия на лечение (Фиг. 5). Предложените стратегии са обобщени в Таблица 5. Освен това бъдещите образи могат да помогнат за стратифициране на лечението при пациенти, податливи на свързани с DRT странични ефекти. Изобразяването, показващо ненормален допаминов оборот или освобождаване (напр. Във вентрален стриатум), може да означава податливост към индуцирани от леводопа дискинезии или ICD и да помогне за разработването на терапия, пригодена за Вас.

Обобщение на различните компоненти и стратегии, предложени за създаване на цялостна и цялостна персонализирана медицинска стратегия.

Парк-когнитивни (включително MCI, апатия, RBD, постурална нестабилност)

Апатията може да бъде холинергична и допаминергична

Пациенти с висок риск от деменция, когнитивна дисфункция, падания

Мозък: PET сканира с н- [11C] -метил-4-пиперидилацетат ацетилхолинестераза (AChE): ↓ активност 33

Черва: [11C] донепезил PET (дебело черво, черва, панкреас): ↓ активност 34

Свързан с микротубули протеин Tau

(MAPT) ген (H1/H2 генотип) 35

Консултации относно начина на живот

Комбиниране на терапия с DRT и холинестераза инхибитор

Горна и долна стомашно-чревна дисфункция: Забавено изпразване на стомаха

Симптоматична постурална хипотония

Помислете за ненорални терапии като първи вариант за DRT

Хранителни и диетични съвети

Допълнете DRT с конвенционално лечение на постурална хипотония

Немоторна стратегия за предотвратяване на падане (допълнително внимание, ако пациентът има и остеопороза)

Клинична картина, подобна на нарколепсията със или без катаплексия

Съвместна поява с RBD 39

Избягвайте активните агонисти на допамин D3 рецепторите (може да утаи внезапно настъпване на сън)

Помислете за предупредителни агенти

Ранни съвети относно начина на живот (избягвайте да шофирате, да работите с тежки машини, да плувате сами)

? роля на серотонергичните агенти (рецепторни агонисти)

  • NMS, немоторни симптоми; MCI, леко когнитивно увреждане; PET, позитронно-емисионна томография; DASB, 3-амино-4- 2- диметиламинометилметилфенилсулфанил-бензонитрил; DRD, допаминов рецептор; DRT, допаминова заместителна терапия; RBD, разстройство на поведението с бързо движение на очите.

Заключения

Противно на общоприетото схващане, че персонализираната медицина се основава изцяло на генетичен подход, ние чувстваме, че цялостната стратегия, обхващаща гени, клинични подтипове, личност, начин на живот, стареене и съпътстващи заболявания, представлява истинска персонализирана медицина. Обогатяването на фенотипната експресия на PD с мултимодален подход, основан на клиничен и биомаркер, може да бъде най-добрият начин за справяне с индивидуализираното лечение за постигане на по-добър клиничен ефект (Фиг. 5). Въпреки това сложният характер на PD, съчетан с клинична фенотипна хетерогенност, представлява големи предизвикателства за формулирането на успешна персонализирана медицина. Следователно са необходими допълнителни изследвания, за да се оценят най-добрите начини за предоставяне на най-съвременна персонализирана медицина в PD.

Автор Роли

1) Изследователски проект: А. Зачатие, Б. Организация, В. Изпълнение; 2) Статистически анализ: А. Дизайн, Б. Изпълнение, В. Преглед и критика; 3) Ръкопис: А. Написване на първия проект, Б. Преглед и критика.