• Изтегляне на цитата
  • https://doi.org/10.1080/19490976.2018.1513765
  • CrossMark

Допълнение

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Препечатки и разрешения
  • PDF
  • EPUB

РЕЗЮМЕ

Отдавна е признато, че диетичните фибри са важни за поддържането на здрави черва. През последното десетилетие няколко проучвания показват, че загубата на сложни полизахариди от западната диета е довела до промени в нашата микробиота на дебелото черво. Едновременното нарастване на честотата на възпалителни заболявания на червата в западния свят ни накара да изследваме потенциалната механистична връзка между диетата, микробиотата и защитните системи на гостоприемника, които обикновено предотвратяват възпалението. Използвайки мишки, хранени с диета в западен стил с ниско съдържание на фибри и стабилни аналитични методи на живи тъкани, сега предоставихме доказателства, че тази диета уврежда вътрешния слой на слуз на дебелото черво, който обикновено отделя бактериите от клетките гостоприемници. Западните общества трябва спешно да развият разбирането си за молекулярните механизми на оста диета-микробиота-слуз и неговите последици за възпалителни заболявания.

дестабилизация

Основна разлика в начина на живот между западните (ised) и незападните региони е диетата. Традиционната всеядна човешка диета е с ниско съдържание на мазнини и богата на сложни растителни въглехидрати (диетични фибри) и това остава постоянно през по-голямата част от нашата еволюционна история. Въпреки това диетата на някои съвременни общества се е променила коренно през последния век с появата на висококалорична храна с ниско съдържание на фибри, което води до седемкратно намаляване на приема на диетични фибри в западните държави в сравнение с популациите в развиващия се свят . Тази промяна корелира с появата на редица възпалителни заболявания на лигавицата, повишавайки възможността диетата да е допринасящ фактор за околната среда.

При здрави условия възпалението на дебелото черво се предотвратява от слузен слой, който физически отделя микробиотата от епителната клетъчна повърхност. 1 Слузта се произвежда от епителни чашевидни клетки, които секретират основен набор от протеини, включително гелообразуващия муцин MUC2, голям гликопротеин (2,5 MDa) с дълги централни богати на пролин/треонин/серин последователности (PTS/муцин домени), които са плътно О-гликозилиран за образуване на твърди линейни пръчки. 2 MUC2 мономера се сглобяват в полимери чрез ковалентна С-терминална димеризация и N-терминална тримеризация и след като се секретират, образуват огромни нетоподобни листове. 3 Тези полимери образуват структурния скелет на слузния слой, както се вижда от наблюдението, че Muc2 - /- мишките нямат откриваема чревна слуз. 1 Стратифицираните MUC2 полимерни листове образуват слузен слой, който е закрепен към епитела. Този вътрешен слузен слой е непроницаем за повечето бактерии и се превръща протеолитично в отделен и разширен външен слой, който служи като местообитание за микробиотата. Важно е, че генетичната аблация на Muc2 води до спонтанен колит и развитие на колоректален рак. 1 Това е подобно на патологията на UC, където проникващ вътрешен слузен слой се наблюдава при пациенти с активно възпаление. 4

Въздействието на диета в западен стил върху бариерата на слуз в дебелото черво

Наскоро се опитахме да проверим хипотезата, че диетата влияе върху функцията на слуз на дебелото черво, използвайки мишки, хранени по западен начин с високо съдържание на мазнини и прости захари и ниско съдържание на сложни фибри (Фигура 1). 5 Мишките бяха оценени за метаболитни параметри, конфигурация на микробиотата на изпражненията и свойства на слоя на дебелото слуз. Важно е, че използвахме аналитични методи на живи тъкани, които позволяват едновременно количествено определяне на дебелината на вътрешния слой слуз, проникването на слуз („бариерна функция“) и скоростта на растеж на слуз („преобразуване на вътрешния слой на слуз към външния слуз“) и събиране на слуз за протеомични анализи. 6 Това ex vivo подходът позволява надеждно количествено определяне на множество параметри на слуз и избягва артефактите, които се появяват при фиксиране и секциониране, които ограничават качеството на хистохимичното количествено определяне на слузния слой.

Публикувано онлайн:

Фигура 1. Преминаването от традиционна диета с високо съдържание на фибри към западна диета с ниско съдържание на фибри води до промени в състава на микробиотата и производството на метаболити и води до дисфункция на бариерата на вътрешния слой на слуз.

Фигура 1. Преминаването от традиционна диета с високо съдържание на фибри към западна диета с ниско съдържание на фибри води до промени в състава на микробиотата и производството на метаболити и води до дисфункция на бариерата на вътрешния слой на слуз.

Нашите резултати демонстрираха, че излагането на западна диета води до бързи промени в състава на микробиотата и намалена дебелина на вътрешния слой слуз, повишена пропускливост на слуз и скорост на растеж само след тридневно хранене със западна диета. Докато цялостният слузов протеом не беше значително променен, абсолютната концентрация на молекули MUC2 беше намалена, което предполага, че намаляването на плътността на MUC2 полимерната мрежа може да допринесе за повишената проникване на слуз. Дефектите на слузната бариера не се репликират при генетично затлъстели хиперфагични мишки Ob/Ob, което предполага, че диетичният състав, за разлика от прекомерното хранене, е ключов фактор. От решаващо значение е трансплантацията на микробиота от контролирана диета (мишки с ниско съдържание на мазнини и високо съдържание на фибри) предотврати дисфункцията на вътрешния слой на слуз при западните диети, хранени с мишки, като предостави доказателства за причинно-следствена роля на микробиотата в задвижването на тези ефекти.

Забележителна промяна в състава на микробиотата след западно диетично хранене е спад в относителното изобилие на рода Bifidobacterium. Установено е, че нивата на тези бактерии корелират положително с бариерната функция на слуз във всички наши експериментални интервенции, което е от особен интерес, тъй като Бифидобактерии обикновено се използват като пробиотици. Допълване на западни диети, хранени с Bifidobacterium longum доведе до възстановяване на скоростта на растеж на слузта, но не спаси дефекта на проникване. За разлика от това, прилагането на един вид диетични фибри (инулин) възстановява и нормализира функцията на бариерна слуз, но не влияе върху скоростта на растеж.

Комбинирани, нашите резултати подчертават съществуването на детерминирана ос бариера диета-микробиота-слуз, при което промените в диетичния състав водят до последователни промени в състава и метаболизма на микробиотата, което от своя страна води до дисфункция на слуз. Следователно, наблюденията подкрепят хипотезата, че западната диета може да доведе до повишена проникване на слуз, позволявайки на бактериите да се доближат до епитела на гостоприемника, което в крайна сметка може да предизвика възпаление.

Балансът микробиота-слуз-гостоприемник

Фактът, че само две бактериални видове, Bacteroidetes и Firmicutes, доминират в червата на възрастни, е свидетелство за факта, че нашата микробиота е еволюирала заедно с нас. Тази специализация може широко да се характеризира като способност за постоянна колонизация на гостоприемника, съчетана с способността да се репликира, като се използват метаболитните субстрати, които са налични в червата. При хората тези субстрати се състоят от сложните полизахаридни влакна, които ни липсват ензимната способност за смилане, както и гликаните на слузта гостоприемник. Микробиомът кодира няколко хиляди въглехидратно активни ензими, което позволява на бактериите да се разграждат и да се хранят с тези сложни гликани. Въглехидратната ферментация на микробиота генерира метаболити, като например късоверижни мастни киселини (SCFA), които могат да бъдат абсорбирани и използвани като енергиен източник от гостоприемника, процес, който се счита за крайъгълен камък на мутуализма гостоприемник-микробиота.

По-специално, муталистичните бактерии, насочени към диетични полизахариди, също могат да кодират ензими, които им позволяват да разграждат муцина О-гликани. 7 Катаболизмът на муцин гликан от микробиотата може да се разглежда като пример за мутуализъм гостоприемник-микробиота, тъй като биосинтезата на полимер MUC2 е сложен процес, който изисква високо ниво на ангажираност на ресурса от гостоприемника. По този начин, разцепване и ферментация на MUC2 О-glycans позволява част от тези ресурси да бъдат рециклирани обратно в епитела на дебелото черво като SCFA. Въпреки това, балансът между секрецията на MUC2 от гостоприемника и разграждането от микробиотата трябва да бъде фино балансиран, за да се предотврати нарушаването на слузния слой. Най-важното за поддържането на този баланс е, че вътрешният слузен слой остава непроницаем за бактериите и по този начин бактериите обикновено няма да разграждат вътрешната мукусна слой муцинова полимерна мрежа. Диетичните промени, наблюдавани след излагане на западна диета, позволяват на бактериите да проникнат във вътрешния слой на слуз, като по този начин изместват този деликатен баланс.

Връзката между гостоприемника и микробиотата се е развила в контекста на среда с високо съдържание на фибри. Следователно не е трудно да си представим, че промените в тази среда могат да дестабилизират тази връзка чрез нейните ефекти върху слузната бариера, както наблюдаваме в нашите западни експерименти с хранене с диета. Всъщност, предишни проучвания, използващи модели на мишки с гнотобиотици и диетични интервенции, показват, че липсата на фибри е от ключово значение за задвижването на микробиота-зависимата дисфункция на слузната бариера. 8, 9 Важното е, Десай и др. установи, че изчерпването на хранителните влакна води до повишаване на регулацията на бактериалните генни клъстери, свързани с разграждането на муцина, което корелира с намаляване на дебелината на вътрешния слой на слуз. По този начин настоящите изследвания подкрепят концепцията, че изчерпването на диетичните фибри причинява дисфункция на вътрешния слой на слуз чрез ефекта си върху микробиотата (Фигура 1). Механистичната основа за това обаче остава неясна.

Зависима от микробиота дисфункция на слузната бариера

По-важно е вероятно метаболитните промени на микробиотата, подкрепени от наблюдението, че между промяната на диетата и инициирането на слузовия дефект са само три дни. Наблюдават се някои промени в микробния състав, но това не е драматично. Промените в диетата могат бързо да променят производството на метаболити на малки молекули от микробиотата. Западната диета причинява намаляване на производството на SCFA. Важно е да се знае, че загубата на SCFA води до превключване на епителните клетки от бета-окисление към по-малко ефективна ферментация на глюкоза към лактат. 13 Биосинтезата на MUC2 и други слузни компоненти има високи енергийни разходи и следователно общото намаляване на наличния АТФ може да повлияе отрицателно върху производството на функционален вътрешен слой слуз. Бактериите също така носят множество полигени, които осигуряват способността да метаболизират малки молекули, за които се предполага, че засягат гостоприемника. 14, 15 Редица такива малки микробни метаболити вероятно ще имат различни ефекти върху епитела и може да са липсващото звено, свързващо въздействието на диетата върху микробиотата със свойствата на слуз.

Независимо от основната механистична причина, индуцираната от диетата дисфункция на бариерата на слуз на дебелото черво има ясни последици за човешкото здраве. Възникващото хронично възпалително заболяване на червата улцерозен колит засяга специфично дебелото черво. 16 Смята се, че се причинява от прекомерна имунна реакция на лигавицата към микробиотата и е силно свързана с увеличаване на проникването на бариерата на слуз в дебелото черво. 4 Поразително е, че глобалната епидемиология на улцерозен колит показва, че болестта е ограничена главно до западните държави и се увеличава в регионите, възприели западен начин на живот. Тъй като консумацията на западна диета се счита за рисков фактор за възпалителни заболявания на червата, 17 това доведе до концепцията, че диетичният състав може да повлияе на бариерната функция на слузта като възможна механистична връзка между начина на живот и язвения колит. Резултатите от настоящото ни разследване явно подкрепят тази хипотеза.

В заключение, областта на защитната ос за слуз диета-микробиота-гостоприемник постигна значителен напредък в разбирането как съвременните промени в човешката диета може да са нарушили древния еволюционен баланс между нашата симбиотична чревна микробиота и слузния слой, който отделя бактериите от гостоприемника . Въпреки това, на много нива все още липсва ясно механистично разбиране на това явление. Само като развием това разбиране, ще можем да насочим терапевтично сложните взаимодействия между диета, микробиота, слуз и епител. В бъдеще това ще ни позволи да се справим със съвременни нововъзникващи заболявания като улцерозен колит, както и да предоставим научно обоснована информация, която да помогне на обществеността да води здравословен начин на хранене.