Коментар

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Лицензиране
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

РЕЗЮМЕ

BMP4 има добре установена роля в задействането на ангажирането на мезенхимни стволови клетки в остеогенния и адипогенен линаж. Наскоро описахме допълнителна двойна функция в адипогенезата: след насърчаване на образуването както на бели, така и на кафяви преадипоцити, Bmp4 задвижва крайната диференциация в зрели бели, а не в кафяви мастни клетки. Освен това, Bmp4 изглежда има двойна роля в метаболизма, или насърчава или потиска окислителния метаболизъм в зависим от клетъчния контекст.

статия

Костният морфогенен протеин 4 (BMP4) е член на семейството на костния морфогенетичен протеин, включващ най-малко 20 членове, който принадлежи към трансформиращия растежен фактор β (TGF-β) суперсемейство. 1,2 Локализиран върху хромозома 14 както в човешкия, така и в миши геном, BMP4 е силно запазен еволюционен. 3 Алтернативно сплайсинг на неговия 5′UTR води до 3 варианта на транскрипт, всички кодиращи един и същ пептид: 46,5 KD препропротеин, състоящ се от амино-краен сигнален домен (aa 1–19), централен домейн (aa 20–292) и зрял домейн на карбоксилен терминал (aa 293–408). След делеция на сигналния пептид, получените пропротеини се димеризират. Впоследствие сериновите ендопротеази като FURIN, PCSK5, PCSK6 и PCSK7 разцепват пропротеина в консенсусна последователност RXXR, за да генерират секретираната и биологично активна форма на BMP4 4,5, която се локализира в извънклетъчната среда, за да действа както в автокринната, така и в паракринната начин. 6

След секрецията, BMP4 предизвиква своята функция, като се свързва като димер с хетеро-олигомерен рецепторен комплекс, съставен от серин-треонин киназни рецептори от тип I и тип II. 7,8 Съществуват 7 рецептора тип I, които се наричат ​​активин-подобни кинази (ALK1–7) и 3 рецептора тип II (BMPR2, ACTR2, ACTR2B). BMP4 използва ALK3 (BMPR1A) или ALK6 (BMPR1B) заедно с BMPR2, за да преобразува своя сигнал. 9 При свързване с BMP4, тип II рецептор фосфорилира рецептор тип I, което от своя страна води до фосфорилиране на различни членове на малката майка срещу семейство протеин декапентаплегични (SMAD). Досега са идентифицирани 8 различни SMAD при бозайници и се смята, че BMP4 сигнализира главно през SMAD 1, 5 и 8, които след образуването на комплекс с ко-SMAD4 могат да се прехвърлят в ядрото, за да модулират генната експресия 7 (фиг. 1). Освен каноничния SMAD-зависим сигнален път, BMP4 може да сигнализира и чрез SMAD-независими пътища, за да индуцира директно ERK и p38 MAPKs, PI3K, KFkB, JNK, PKA, PKC и PKD пътища (Фиг. 1) за регулиране на клетъчната диференциация, миграция, апоптоза и оцеляване. 1

Публикувано онлайн:

Фигура 1. Сигнални пътища BMP4. Сигналът BMP4 се трансдуцира от 2 типа рецептори на серин-треонин киназа, BMPR1A или BMPR1B (тип I) и BMPR2 (тип II). При свързване с BMP4, тип II рецептор фосфорилира рецептор тип I, което от своя страна води до фосфорилиране на членовете на семейството на SMAD протеини като SMAD1, 5 и 8. SMAD1/5/8 може да образува комплекс с SMAD4 за транслокация в ядрото за регулиране на генната експресия. Този път се нарича каноничен SMAD-зависим път, който също се регулира от инхибиторни SMAD6 и 7, които могат да повлияят на SMAD1/5/8 фосфорилирането, SMAD1/5/8-SMAD4 комплекса образуване и пренасяне в ядрото. Освен това, BMP4 може да сигнализира по неканонични SMAD-независими пътища, които включват MAPKs като p38, ERK и JNK. Както каноничните, така и неканоничните пътища могат да бъдат блокирани от инхибитори на BMP4 като NOGGIN (NOG) и GREMLIN (GREM).

Фигура 1. Сигнални пътища BMP4. Сигналът BMP4 се трансдуцира от 2 типа рецептори на серин-треонин киназа, BMPR1A или BMPR1B (тип I) и BMPR2 (тип II). При свързване с BMP4, тип II рецептор фосфорилира рецептор тип I, което от своя страна води до фосфорилиране на членовете на семейството на SMAD протеини като SMAD1, 5 и 8. SMAD1/5/8 може да образува комплекс с SMAD4 за транслокация в ядрото за регулиране на генната експресия. Този път се нарича каноничен SMAD-зависим път, който също се регулира от инхибиторни SMAD6 и 7, които могат да повлияят на SMAD1/5/8 фосфорилирането, SMAD1/5/8-SMAD4 комплекса образуване и пренасяне в ядрото. Освен това, BMP4 може да сигнализира по неканонични SMAD-независими пътища, които включват MAPKs като p38, ERK и JNK. Както каноничните, така и неканоничните пътища могат да бъдат блокирани от инхибитори на BMP4 като NOGGIN (NOG) и GREMLIN (GREM).

Последователността BMP4 е описана за първи път от костен препарат от говеда, 10 след това човешки BMP4 е клониран от плацентарна cDNA библиотека. 11 BMP4 се изразява в развитие на ембрионални тъкани и в възрастни тъкани като далак, мозък, тимус, бъбреци, бели дробове, огнище, мускули, панкреас, черен дроб, простата, пикочен мехур, стомах. 12 Въпреки че BMP4 първоначално е идентифициран поради способността му да насърчава остеогенезата, 13 сега се счита за критичен фактор не само за ембриогенезата и развитието, но и за хомеостазата на много възрастни тъкани. В това отношение наскоро беше описана ролята на Bmp4 в образуването и функционирането на адипоцитите с потенциални метаболитни ефекти. 14-18

Адипогенезата е многоетапен процес, който може да бъде разделен на 2 основни събития: ангажиране на мезенхимни стволови клетки (MSCs) в адипогенната линия и терминална диференциация на преадипоцитите в зрели адипоцити. 19 Съществуват два основни вида адипоцити с противоположни роли: бели адипоцити за съхраняване на енергия под формата на липиди и въглехидрати и кафяви адипоцити за разсейване на химическата енергия в топлина за контрол на телесното тегло и температура. 20,21

В нашата неотдавнашна работа проучихме ролята на Bmp4 сигнализирането в ангажирането на адипоцитите, терминалната диференциация и в зрелите кафяви адипоцити. 27 Бихме могли да покажем, че освен добре установената си функция при задействане на МСК в адипогенната линия, Bmp4 има и вторична функция по време на терминална диференциация. По този начин, докато Bmp4 може да предизвика ангажираност на MSCs към преадипоцити от бяла и кафява линия, Bmp4 сигнализирането по време на терминалната фаза на диференциация уврежда придобиването на зрял кафяв адипоцитен фенотип в полза на по-бял фенотип. Освен това, нашите in vitro и in vivo данни показват, че излагането на зрели кафяви адипоцити на Bmp4 определя кафяво-бяло подобно изместване на адипоцитите. И накрая, бихме могли да демонстрираме, че Bmp4 може също така да притъпи образуването на „brite“ адипоцити, субпопулация на кафяви адипоцити, които се появяват в WAT при определени условия. 28 В съответствие с всички тези ефекти установихме, че при НДНТ нивата на BMP4 са значително по-ниски, отколкото при НДНТ.