Преглед

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

РЕЗЮМЕ

Подхранването остава едно от най-належащите глобални здравни предизвикателства днес, допринасяйки за почти половината от всички смъртни случаи при деца под петгодишна възраст. Въпреки че недостатъчният хранителен прием и чревната дисфункция в околната среда често са подбуждащи фактори, сега данните сочат, че нездравословните чревни микробни популации продължават порочния кръг на патофизиологията, който води до трайно увреждане на растежа при децата. Ерата на метагеномиката улесни новите изследвания, идентифициращи променен микробиом при недохранени гостоприемници и даде представа за редица механизми, чрез които тези промени могат да повлияят на растежа. Тази статия обобщава редица наблюдателни изследвания, които подчертават разликите в състава и функцията на чревната микробиота между недохранени и здрави деца; обсъжда хранителни, екологични и гостоприемни фактори, които оформят този променен микробиом; изследва последиците от тези промени върху физиологията на гостоприемника; и разглежда възможностите за терапии, насочени към микробиоми, за борба с глобалното предизвикателство на недохранването на децата.

разговори

Недохранването остава бич на световното детско здраве

Недохранването, патологично състояние, при което хранителният прием не отговаря на енергийните или хранителни нужди на организма, може да възникне от недостатъчно количество макронутриенти или микроелементи, необичайно високи енергийни разходи, нарушена абсорбция или асимилация на хранителни вещества или всяка комбинация от тях. Недохранването засяга повече от 800 милиона индивида, като непропорционално натоварва малките деца. 1 Въпреки неотдавнашния напредък по Целите на хилядолетието за развитие, 159 милиона от 667 милиона деца в света на възраст под 5 години остават закърнели (с ниска височина за възрастта), а 50 милиона деца проявяват загуба (ниско тегло за височина), 2 отразяващи хронично и остро недохранване, съответно. Всяка година недохранването отнема 3,1 милиона детски живота - 45% от всички смъртни случаи на деца в световен мащаб. 3

Недохранването е в основата на „порочен цикъл“ 4,5, при който променена чревна микробиота („дисбиоза“), често съдържаща ентеропатогени от антисанитарна среда, предизвиква субклинично съзвездие на чревни патологии, които включват възпаление, бариерна дисфункция, пристрастие към патогенна инвазия, променен транзит и малабсорбция. Колективно известни като ентерична дисфункция на околната среда (EED), 6 тези патологии насърчават неуспех в растежа и постоянна дисбиоза. Когато този порочен кръг е налице по време на критичен ранен период на развитие, децата са изложени на повишен риск от съпътстващи заболявания през целия живот, включително нисък ръст, намалена годност и потенциал за доходи, когнитивно увреждане, затлъстяване, захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания. 4,7 Тази статия ще обобщи последните наблюдателни и механистични проучвания, които разшириха нашето разбиране за това как точно се различава чревният микробиом при недохранени деца, за начините, по които микробните общности и функции се променят в недостига на хранителни вещества гостоприемник, както и за механизмите от които тези изменения допринасят за патофизиологиите, които поддържат този порочен кръг (фиг. 1).

Публикувано онлайн:

Фигура 1. Порочният цикъл на чревна микробна „дисбиоза” и недохранване при податливи деца. Адаптиран с разрешение от Elsevier: Гастроентерология, 5 авторски права 2011.

Фигура 1. Порочният цикъл на чревна микробна „дисбиоза” и недохранване при податливи деца. Адаптиран с разрешение от Elsevier: Гастроентерология, 5 авторски права 2011.

Недохранените деца имат различни модели на конфигурации на чревна бактериална общност

През 1958 г. П.М. Smythe, работещ в Южна Африка, е сред първите, които са изследвали чревните бактерии при деца с квашиоркор, тежка оточна форма на протеиново-енергийно недохранване. Въпреки че „опитът му да покаже разпространението на бактерии по чревния тракт“ е ограничен от културно-зависимите микробиологични техники, налични по това време, той открива изненадващ брой колиформни бактерии в стомашните аспирати. 8 През следващите две десетилетия бактериалният свръхрастеж в проксималния стомашно-чревен тракт ще бъде потвърден сред недохранените деца в Гватемала, 9,10 аборигени Австралия, 11 Индонезия, 12 Бразилия, 13 и Гамбия, 14 и сред възрастни с тропическа ела и остро недохранване в Бенгалия. 15,16 Биопсии на тънките черва потвърждават съвместното съществуване на променена лигавична архитектура 17 и възпаление. 9 Въпреки че инвазивното вземане на проби вече не се извършва стриктно за изследователски цели, тези ранни проучвания потвърждават както променените бактериални популации, така и променената чревна физиология при недохранване.

Недохранените деца са забавили зрелостта на чревната микробиота

Диетични фактори, които променят чревния микробиом при недохранване

Чревната микробиота на детето първоначално се формира от множество перинатални фактори. Те включват хранителен статус на майката, имунитет и микробиом; начини за доставка и ранно хранене; използване на антибиотици; и санитария, хигиена и излагане на патогени. Традициите след отбиване, наличието на храна и диетичните традиции варират в целия свят. Хората в развиващите се региони обикновено консумират диети на зърнена и растителна основа, богати на сложни растителни полизахариди, за разлика от енергийно гъстите храни от животински произход и преработените въглехидрати, включени в западните диети. Видът и количеството диетични въглехидрати вероятно са частично отговорни за разликите в фекалните микробни общности, съобщени между здрави деца от Субсахарска Африка и тези от Европа. 28,31 В сравнение със здрави италиански деца, изпражненията от здрави деца в Буркина Фасо съдържат по-големи пропорции от вида Bacteroidetes, със специфично обогатяване на родовете (Превотела и Ксиланибактер), които съдържат ензими за метаболизиране на несмилаема диетична целулоза и ксилани, ключови съставки на диетата в Буркино Фасо. 28 По този начин диетичният въглехидратен състав на културата може да стимулира селекцията на бактерии, съдържащи геномния репертоар, за метаболизиране на тези хранителни вещества като енергийни източници.

Други гликани са ендогенни за червата и могат да служат като субстрат за микробиота в контекста на диета с дефицит на гликан. Някои бактерии като Akkermansia muciniphila 43 и Bacteroides thetaiotaomicron 44 може да извлича въглерод и енергия от О-свързаните гликанови структурни компоненти на чревната слуз. Когато диетичните N-свързани гликани станат ограничени, тези бактерии увеличават транскрипцията на различни ензими, включително хексозаминидази, α-фукозидази и сиалидази, за да метаболизират ендогенните O-свързани гликани. 33,45 Съответно, A. muciniphila изглежда има конкурентно предимство в растежа на недохранени новородени мишки с майчино мляко, които съдържат по-малко микробни гени, които метаболизират N-свързани гликани. 46 Въпреки че остава да се определи дали обогатяването на мукофилни микроби може да навреди или да е от полза за недохранения гостоприемник, балансът и вариацията на диетичните и ендогенните полизахариди изглежда оказват влияние върху състава на микробната общност.

Хранителните дефицити също могат да променят микробиотата. Делецията на миши ангиотензин I конвертиращ ензим (пептидил-дипептидаза) 2 (Ace2), който е необходим за експресията на ентероцитен транспортер на аминокиселини, води до дефицит на триптофан с микробна дисбиоза, което се дължи на транскрипционна репресия на илеални антимикробни пептиди. 54 В сравнение с достатъчно триптофанови животни, както мишки с дефицит на Ace2, така и мишки от див тип, поддържани на диета с дефицит на триптофан, имат по-дълбока загуба на тегло и по-тежки чревни увреждания с химически индуциран колит. Тези ефекти се подобряват чрез добавяне на триптофан и се рекапитулират в триптофан-достатъчни мишки с гнотобиотик, колонизирани от дисбиотичните чревни микроби. По този начин, дефицитът на специфична аминокиселина може да бъде свързан с микробна дисбиоза и ентерична дисфункция. Предвид различията в хранителния прием при деца с различни култури и хранителни състояния, ще бъде важно да се изясни кой от тези фактори влияе върху микробиомната функция и физиологията на приемника в клинично значима степен.

Фактори на околната среда и гостоприемници, които оформят чревния микробиом на недохранените деца

За деца с различен генетичен произход, които живеят сред лоши санитарни условия и повсеместни ентеропатогени, диетата 55 е само един от многото фактори, които оформят чревната микробиота. Патогените могат да променят микробните популации чрез множество механизми, включително секреция на токсини, конкуренция за хранителни вещества и насърчаване на възпалението. 56 Вибрион холера метаболизира различни чревни компоненти на слуз, използвайки променена секреция на слуз като конкурентно предимство за колонизиране въпреки съпротивлението от коменсални бактерии. 57,58 Salmonella enterica серовар Тифимуриум (С. Тифимуриум) експресира вирулентни гени, които индуцират възпаление, инхибират растежа на коменсалните съобщества и засилват способността на патогена да колонизира и да нахлуе. 59,60

Нарушената чревна микробиота увеличава ентеропатогенния потенциал

Високопроизводителното секвениране на целия бактериален метагеном (не само на гена 16S rRNA) улесни първоначалното откриване на незрялост на фекалните микробиоми при недохранени деца от Малави 21, но също така предложи потенциални функционални последици от дисбиозата при недохраненото дете. Например изпражненията от недохранени индийски и бангладешки деца съдържат намалено изобилие от бактериални гени, участващи в метаболизма на хранителните вещества и изобилие от гени, които медиират вирулентността и патогенезата. 18,19

Дисбиозата може да повлияе на добива на диетична енергия, de novo синтез на микроелементи и хомеостаза на жлъчните киселини

Енергийната реколта от чревни бактерии допринася значително за метаболизма на гостоприемника. Чрез превръщането на несмилаеми диетични компоненти във форми на енергия, които епителните клетки могат да абсорбират, микробиотата допринася за около 10% от калоричните нужди на възрастен. 75 Въпреки това изпражненията от индийски деца с поднормено тегло са с дефицит на микробни гени, които ферментират сложни растителни олигозахариди и пептидогликани. 18 По подобен начин намалява изобилието на цекула и дебелото черво Бактероиди и загуба на техните гени, способни да метаболизират N-свързани гликани, са наблюдавани в неонатален миши модел на протеиново-енергийно недохранване. 46 По този начин дисбиозата може да доведе до по-малко ефективно извличане на енергия от диетата.

Чревните бактерии също са способни de novo биосинтез на микроелементи. Някои микроби могат да синтезират аминокиселини чрез спасяване и рециклиране на азот от различни диетични или ендогенни източници (напр. Карбамид, амоняк), 76 въпреки че степента, до която те допринасят за общото изискване на протеина на индивида, е слабо дефинирана. Независимо от това, метаболизмът на аминокиселините е сред най-съществено нарушените биологични пътища при метаболомичните анализи на силно недохранени деца 77 и при недохранени мишки, 74,78 плъхове, 79 и прасета. 80 По същия начин витамин К и подгрупа от водоразтворими витамини от група В се синтезират от членовете на чревната микробиота. 81 Изчерпването на тези щамове може теоретично да повлияе на витаминния статус на гостоприемника. Безброй витаминни дефицити се откриват при недохранени деца, 82 и метаболомичните анализи в многобройни проучвания на протеиново-енергийно недохранване разкриват променени концентрации на междинни продукти в метаболизиращите пътища. 74,77,78 дали коригирането на дисбиозата може да облекчи специфични дефицити на микроелементи, предстои да бъде проучено.

Уроци, научени от трансплантацията на човешки микроби в гнотобиотични мишки

Досега най-убедителните доказателства за причинно-следствена връзка между чревната микробна дисбиоза и нарушение на растежа при недохранване се намират в проучвания на мишки с гнотобиотик, колонизирани с фекални микроби от здрави деца с поднормено тегло. От описаната по-рано кохорта от 317 двойни малавийци 21 авторите са избрали три двойки двойки на възраст 16–21 месеца, които са в противоречие с недохранването. Проби от замразени изпражнения от тези шест донора бяха трансплантирани в отделни групи мишки с гнотобиотик. При две от трите двойки близнаци микробите от детето с квашиоркор предизвикват по-голяма загуба на тегло спрямо микробите от здравия близнак, когато на мишките се дава нискобелтъчна чау с ниско съдържание на мазнини, предназначена да имитира малавийската диета на донорите. Не се наблюдава несъответстваща загуба на тегло, когато мишките консумират стандартна чау. Предаването на донорен хранителен фенотип чрез микробиотата е потвърдено при мишки с гнотобиотици, колонизирани от микробни съобщества, получени от множество други недохранени срещу здрави деца от Малави, 30,95 илюстриращи пряка причинно-следствена връзка между чревните микроби и увреждане на растежа.

До този момент терапиите, насочени към микробиоми, демонстрират ограничена ефикасност при недохранване

Предвид скорошния ни напредък в разбирането на механизмите, чрез които чревните микроби могат да причинят нарушен растеж при недохранени деца, терапиите, насочени към микробиоми, обещават като адювантно лечение за хранителна рехабилитация. В амбулаторните условия недохраненото дете обикновено се лекува с готова за употреба терапевтична храна (RUTF), съставена от ядкова паста, захар, растително масло и мляко на прах, обогатени с витамини и минерали. 99 100 RUTF обаче може да бъде скъп и често трябва да се внася. Освен това дългосрочните резултати в мета-анализите показват смесени резултати. Към днешна дата само четири големи рандомизирани, плацебо контролирани проучвания се стремят специално да подобрят растежа при недохранени деца чрез насочване на чревния микробиом по време на хранене (Таблица 1).