Редакционна

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

Резюме

Въпреки десетилетия изследвания на невропротектори в борбата с исхемичен инсулт, не са получени успешни резултати и спешно са необходими нови алтернативни подходи. Преводът на ефективни кандидат-лекарства в експериментални проучвания на пациенти системно се проваля. Въпреки това, някои от тези лечения или невропротекторни диети, които демонстрират само полезни ефекти, ако се прилагат преди (но не и след) индукция на исхемия и се изхвърлят за конвенционална невропротекция, могат да бъдат спасени, за да се приложи „усъвършенствана стратегия за невропротекция“ (ADNES). Тук авторите обсъждат как препрофилирането на тези невропротективни кандидат-лекарства и диети с най-голям потенциал, някои от които са споменати в тази статия като ADNES, може да бъде добър подход за разработване на успешни лечения, които предпазват мозъка от исхемични увреждания. Този нов подход ще се опита да защити мозъка на пациенти, които са изложени на висок риск от инсулт, преди да настъпи увреждане, за да се сведе до минимум мозъчното увреждане, като се има на борда невропротекторът или диетата, ако за съжаление настъпи инсулт.

разширена

1. Въведение

Инсултът е една от водещите причини за смърт в развитите страни и основната причина за трайно увреждане при възрастни. Всеки шести човек ще получи инсулт през живота си. По този начин това е истинска съдова епидемия и спешна медицинска помощ, които трябва да бъдат решени ефективно. Следователно всички мерки, насочени към идентифициране на нови терапевтични стратегии и прилагане на превенцията, са от решаващо значение [1] .

След няколко десетилетия изследвания на невропротектори срещу исхемичен инсулт са получени само неуспешни резултати и не е одобрен нито един невропротектиращ агент. Следователно са необходими нови алтернативни подходи, за да спечелите тази битка. Преводът от кандидат-лекарства, ефективни в експериментални проучвания на пациенти, систематично се проваля, но някои от тези лечения, които демонстрират само благоприятни ефекти, ако се прилагат преди (но не и след) индукция на исхемия, отхвърлени поради това за конвенционална невропротекция, могат да бъдат спасени, за да се приложи „усъвършенствана стратегия за невропротекция“ (ADNES). В този преглед ще се опитаме да подкрепим и разработим повече за тази алтернативна стратегия и за кандидатстващите лечения с най-добрия профил, които да се използват за ADNES.

Исхемичният инсулт се дължи главно на запушване на мозъчните артерии, намаляващо притока на кръв и водещо до мозъчни инфаркти. Този процес причинява тежък метаболитен стрес и задейства няколко клетъчни механизма, известни като исхемична каскада, което включва екситотоксичност, приток на калций, оксидативен стрес, вторично увреждане на микроциркулацията, възпаление и апоптоза. Това е динамичен процес, който води до необратима загуба на жизнеспособност на клетките и накрая води до смърт на невроните [2] .

Към днешна дата интравенозната тромболиза с тъканен плазминогенен активатор е единственото одобрено и достъпно лекарство за острата фаза на исхемичен инсулт. Целта на това лечение е да възстанови притока на кръв, предотвратявайки развитието на исхемичната каскада и ограничавайки щетите, причинени от исхемия. През последните месеци, истинска революция в реперфузионните стратегии, използващи устройства за тромбектомия (стент ретривъри), добавя надежда за подобряване на ефикасността и удължаване на времевите рамки на конвенционалните реперфузионни терапии [3] .

Следователно изглежда ясно, че „водопроводчиците“ бият „химици“ в областта на инсулта; въпреки това, строгите критерии за включване за допустимост за реперфузия (включително терапевтичен прозорец, ограничен до 4,5 часа след появата на симптомите) ограничават тромболитичните възможности до [4]. По този начин изследването на нови начини за прилагане на невропротективни стратегии е от съществено значение за ограничаване на мозъчното увреждане при повечето пациенти с инсулт, които остават нелекувани.

Две основни стратегии могат да бъдат предоставени в превенцията на инсулт, една свързана със здравните политики (напр. Намаляване на съдържанието на сол в храните) и друга по-медицинска стратегия, състояща се от идентифициране на целеви популации с най-висок съдов риск за активно предотвратяване на появата на инсулт. Добре известно е, че има няколко групи пациенти с висок риск от мозъчна исхемия, като пациенти, подложени на каротидна или сърдечна операция или пациенти с огромен риск от инсулт през следващите дни или седмици, като пациенти с тихи мозъчни инфаркти, интракраниални стеноза, преходни исхемични атаки и сърдечни аритмии (Таблица 1).

Публикувано онлайн:

маса 1. Потенциални групи пациенти, които биха могли да бъдат обект на ADNES и които ще изискват краткосрочни или дългосрочни ADNES.

Нашата хипотеза е, че при някои от тези групи рискът е толкова висок, че би имало смисъл да се започне невропротективно лечение преди да настъпи исхемично събитие. Нашата цел би била да защитим мозъка в риск, преди да се случи инсултът, и да сведем до минимум увреждането на мозъка, когато се случи.

Целта на „класическата“ невропротекция е да се предотврати смъртта на уязвими клетки в исхемичната полусянка, която заобикаля инфарктното ядро. Това се опитва да се намеси в ранните етапи на исхемичната каскада с цел ограничаване на удължаването на мозъчната травма.

След системни неуспехи в процеса на превод, научната общност се опитва да се справи с тези методологични проблеми, за да намери ефективен невропротектор за остър инсулт и както например в инициативата MULTI-PART се планират многоцентрови експериментални проучвания, имитиращи клинични изпитвания при хора [7] .

Ние обаче вярваме, че не всички тези предишни резултати трябва да бъдат изоставени завинаги и че все още съществува потенциал за използването на тези невропротективни агенти в други сценарии, които не са спешно лечение на инсулт в спешното отделение.

Придобитите знания от минали неуспешни проучвания могат да бъдат полезни, ако бъдат препрофилирани в нови терапевтични възможности като ADNES за защита на мозъка в риск, за да се сведе до минимум част от мозъчното увреждане, което ще се случи (Фигура 1).

Публикувано онлайн:

Фигура 1. Невропротекторите или превантивните диети, които демонстрират благоприятни ефекти, ако се прилагат преди индукция на исхемия и се изхвърлят за конвенционална невропротекция, могат да бъдат спасени, за да се приложи „усъвършенствана стратегия за невропротекция“ (ADNES). ADNES е нов подход, който ще се опита да защити мозъка в риск, преди да настъпи инсулт, да предотврати и особено да сведе до минимум мозъчното увреждане, за да се прилага при пациенти с висок риск от инсулт. Изображенията показват възможните разлики в мозъчното увреждане след инсулт при пациент с висок риск от мозъчна исхемия със или без ADNES.

Фигура 1. Невропротекторите или превантивните диети, които демонстрират благоприятни ефекти, ако се прилагат преди индукция на исхемия и се изхвърлят за конвенционална невропротекция, могат да бъдат спасени, за да се приложи „усъвършенствана стратегия за невропротекция“ (ADNES). ADNES е нов подход, който ще се опита да защити мозъка в риск, преди да се появи инсулт, да предотврати и особено да сведе до минимум мозъчното увреждане, за да бъде приложен при пациенти с висок риск от инсулт. Изображенията показват възможните разлики в мозъчното увреждане след инсулт при пациент с висок риск от мозъчна исхемия със или без ADNES.

Има ли данни, подкрепящи тази нова стратегия? Да, всъщност има проучвания, които показват, че употребата на статини, хипотермия или инхибитори на PSD-95 показва обещание като невропротектори за инсулт, особено когато се използва усъвършенствано.

Например пациентите, използващи статини преди инсулт, са имали по-добър неврологичен резултат [8] и следователно започват да се тестват при остър инсулт [9] .

Понастоящем хипотермията се използва при пациенти за предотвратяване на вторична мозъчна исхемия след спиране на сърцето и реанимация [10] и се тества при остър инсулт в клинични изпитвания като EUROHYP [11] .

Също така невропротективното съединение NA-1, инхибитор на PSD-95, е тествано при пациенти с ятрогенен инсулт, възникнал по време на възстановяване на аневризма (проучване ENACT), предвиждайки, че исхемията ограничава своите последствия [12] .

Тези резултати вероятно ще насърчат допълнителни проучвания при каротидна хирургия, операция на открито сърце и много други инвазивни лечения с риск от мозъчно увреждане с такъв тип стратегии (инсулт, хипотермия, NA-1), които да се провеждат за кратък период от време преди намеса (това, което нарекохме краткосрочно ADNES).

В допълнение, използването на няколко съединения с отличен профил на безопасност, което демонстрира своя невропротективен ефект при различни модели на модели на церебрална исхемия, ще им позволи да се прилагат за дълги периоди от време преди инсулта. Парадигмата на безопасното съединение, което да се дава в продължение на месеци или години, би била невропротективна диета.

Някои диети, използвани също за предотвратяване на сърдечно-съдови събития, като ω 3-обогатени диети, показват, че намаляват размера на инфаркта (храна, обогатена с рибено масло за 6 седмици) като пример за ADNES [13] .

Целевата популация на тази стратегия ще бъдат хора с натрупване на съдови рискови фактори, с висок риск от инсулт. Инсулт може да се случи седмици, месеци или години след започване на ADNES, което бихме нарекли дългосрочен ADNES.

Всъщност видът на диетата на нашите възрастни може да допринесе за невро-съдови заболявания. Наскоро този ефект е демонстриран в клинично изпитване със средиземноморска диета, която допълнена с екстра върджин зехтин или ядки намалява риска от инфаркт на миокарда, инсулт или сърдечно-съдова смърт с 30% [14]. В допълнение, ние предполагаме, че ходът на исхемично увреждане, ако се случи, ще бъде различен в зависимост от диетата на пациента. Диетата не само ще действа като превантивна стратегия, противодействаща на съдовите рискови фактори, но също така ще бъде фактор, който може да модулира степента на нараняване, когато настъпи запушване на мозъчната артерия.

Добре известно е, че диетите, богати на фибри, ниско съдържание на мазнини и ниско съдържание на захар, вероятно са положително свързани с по-нисък сърдечно-съдов риск и че хранителните качества на всяка диета се определят от техните компоненти. Например приемът на морски дарове е обратно свързан със сърдечно-съдовата и цереброваскуларната смъртност [15]. Умерената консумация на риба тон или други риби, с изключение на пържена риба, е свързана с по-ниска честота на субклинични мозъчни инфаркти и аномалии на бялото вещество при ЯМР изследвания [16]. Приемът на риба с високо съдържание на ω-3 мастни киселини може да има клинично важни ползи за здравето.

В таблица 2 показваме, че някои от тези съединения, изхвърлени за конвенционална невропротекция, могат да бъдат спасени, за да бъдат приложени в усъвършенствана невропротекция, а също и някои природни продукти и получени от естествени продукти съединения, известни с невропротективни ефекти.

Публикувано онлайн:

Таблица 2. Потенциални лечения за прилагане на усъвършенстваната стратегия за невропротекция.

Сред тези биоактивни съединения са флавоноидите. Добре известно е, че флавоноидите от плодовете и зеленчуците имат положително въздействие върху кръвното налягане, съдовата функция и нивата на серумните липиди [17]. По същия начин, проучване на невропротективните ефекти на NT-020 (хранителна добавка с боровинови полифеноли, катехини от зелен чай, аминокиселини и витамин D3) в модела на церебрална исхемия показва противовъзпалителни и антиоксидантни свойства, свързани с функционалното подобрение при животните и клетъчната пролиферация в инфарктът [18]. Всъщност диетата с 2% боровинка е свързана с намаляване на обема на инфаркта и апоптотична клетъчна смърт [19]. Важно е да се разберат механизмите на действие на тези съединения; в този случай ядреният фактор еритроид 2, свързан с фактор 2, е описан като критичен регулатор на медиираната от флавоноиди защита [20] .

Въпреки че се опитахме да разграничим краткосрочните лекарства за ADNES и дългосрочната диета за ADNES, това е изкуствено разграничение и тези съединения, разбира се, може да са полезни, ако най-накрая работят и при двете условия. Всъщност компоненти като мелатонин с отличен профил на безопасност може да се дават с години, ако се покаже ефективно като ADNES [21] .

Освен това, въпреки че прилагането на изолирано биоактивно съединение може да бъде от полза, може да възникне синергия между хранителните компоненти, които да донесат по-голяма полза от самото лечение. По този начин са необходими повече изследвания, за да се определи оптималното количество и матрицата на храната, за да се осигури значителна клинична полза. Освен това, поради сложността на исхемичната каскада, идеалните лекарства или биоактивни съединения трябва да са насочени към множество механизми на увреждане, за да ги потиснат едновременно. Съответно, използването на комбинирана терапия може да бъде ефективно.

И накрая и следвайки идеята за спасяване на придобитите знания по време на десетилетия на изследвания за неврозащита при инсулт, ние вярваме, че трансгенните модели могат да бъдат чудесен инструмент за разработване и демонстриране на ефективността на ADNES. Трансгенните животни се модифицират преди индукция на исхемия, тоест те вече са кондиционирани преди да получат експериментално исхемично мозъчно увреждане. Като пример, когато KO мишка показва ясно намаляване на мозъчния инфаркт след запушване на средната церебрална артерия, този ген или път е теоретично добър кандидат за ADNES [22]. Разбирането как генетичната модификация влияе върху развитието на болестта може да помогне за насочване на усилията за проектиране и синтез на нови лекарства върху тези цели. Този нов подход може да бъде обмислен за бъдещо разработване на невропротективни лекарства за ADNES.

Като пример, скорошно проучване, използващо мишки, експресиращи алел на човешки аполипопротеин Е4, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, преди трайно запушване на средната церебрална артерия, показа, че мишките, експресиращи този протеин, са по-податливи на сензомоторни дефицити, предизвикани от мозъчна исхемия. Тези дефицити са придружени от променена астроглиална активация, неврогенеза, циклооксигеназа-2 имунореактивност и повишен плазмен IL-6 [23] .

Разбира се, необходими са добре проектирани проучвания, за да се докаже ефикасността и безопасността на този нов подход. В нашата лаборатория ще се съсредоточим върху тази нова стратегия на експериментално и клинично ниво през следващите години.

В заключение, спасяването на придобитите знания, получени в продължение на десетилетия, върху лекарства, които са ефективни, когато се прилагат преди експериментална мозъчна исхемия, и препрофилирането на тези най-добри потенциални невропротективни кандидати, за да се приложи ADNES, може да бъде добър подход за разработване на успешно лечение за защита на човешки мозък срещу исхемичното увреждане.

2. Експертно мнение

ADNES е нов подход, който ще се опита да защити мозъка в риск, преди да настъпи увреждане, да предотврати и особено да сведе до минимум мозъчното нараняване, за да се прилага при пациенти с висок риск от инсулт. Въпреки че преводът от кандидат-невропротективни лекарства, ефективни в експериментални проучвания при пациенти с инсулт, системно се проваля, някои от тези лечения, които демонстрират само благоприятни ефекти, ако се прилагат преди индукция на исхемия, изхвърлени за конвенционална невропротекция, могат да бъдат спасени и препрофилирани.

Избрахме и прегледахме списък с кандидат-лечения (лекарства и диети) с най-добрия профил, който да се използва за ADNES. Стратегическото инвестиране в хранителни агенти (дългосрочни ADNES) спрямо невропротективни фармакологични интервенции (краткосрочни ADNES) има множество последици. В тази битка между лекарствата и храната е ясно, че адекватните хранителни стратегии предлагат един от най-ефективните и най-евтините начини за намаляване на много заболявания и свързаните с тях рискови фактори, особено при дългосрочно лечение. Фармакологичните терапии могат да бъдат полезни при краткосрочни лечения, но средства с висок профил на безопасност могат да бъдат полезни и за дългосрочни лечения. Ще бъдат необходими нови усилия за проектиране на опити, които позволяват тестване на ADNES и тъй като ще са необходими големи размери на пробите, усилията за сътрудничество ще бъдат задължителни. Ние вярваме, че прилагането на усъвършенствана невропротекция върху конкретна популация пациенти с висок риск от исхемично събитие, за предотвратяване или намаляване на исхемични увреждания, може да доведе до успех за намаляване на разходите за инсулт през следващите десетилетия.

маса 1. Потенциални групи пациенти, които биха могли да бъдат обект на ADNES и които ще изискват краткосрочни или дългосрочни ADNES.