b y C. M u ñ o z, F r a n c e

по-добро

Ключови думи: вътрешен часовник; циркаден ритъм; уникален рецепторен профил; антидепресантна ефикасност; ремисия; синдром на прекратяване; полова функция; телесно тегло; Валдоксан (агомелатин)

Profile Рецепторен профил
Валдоксан се свързва силно с клонирани човешки рецептори МТ1 и МТ2 със стойности на афинитет (Ki) от 0,10 ± 0,1 nM и 0,12 ± 0,02 nM.7 Изчислените му Ki за 5HT2C рецептори са 710 nM (pKi = 6,15 ± 0,04) .8 Инхибираща концентрация 50 ( IC50) стойностите за MT1, MT2 и 5HT2C рецептори са 0,13, 0,47 и 270 nM (Фигура 1). Скрининг на над 80 рецептори и ензими не разкрива други важни афинитети. По този начин, за разлика от SSRI флуоксетин, Valdoxan (10-50 mg/kg интраперитонеално [IP]) не засяга нито плътността на 5HT1A рецептора, нито базалните електрофизиологични характеристики и отговорите на 5HT1A рецепторна стимулация в дорзалния рафе (пресинаптични рецептори) или хипокампуса (постсинаптични рецептори). Нито Valdoxan (10-40 mg/kg IP) влияе върху изтичането на серотонин при остри и хронични състояния.8,10 При свободно движещи се плъхове увеличава изтичането на допамин във фронталната кора и нивата на норепинефрин във фронталната кора и хипокампуса.

Изглежда, че този ефект се медиира от 5HT2C рецепторния антагонизъм. Не е наблюдавано друго повишаване на допамина в други области на мозъка, по-конкретно nucleus accumbens или стриатум.

◆ Валдоксан демонстрира ефикасност при всички животински модели на депресия
Valdoxan (10-50 mg/kg per os [PO] или IP) е показал антидепресантна ефективност в изчерпателна и утвърдена батерия от животински модели11-14: тест за отчаяние, обонятелна булбектомия, трансгенни мишки с дефицит на глюкокортикоидни рецептори, неизбежен неприятен светлинен стимул научена безпомощност и хроничен лек стрес. В последния модел мелатонергичният агонист премахва антидепресантния ефект, наблюдаван вечер, но не и този, наблюдаван сутрин, ясно показващ, че ефикасността на антидепресанта на Valdoxan изисква както мелатонергични, така и 5HT2C рецептори.

◆ Ресинхронизация на циркадните ритми
Ресинхронизация в модели на нарушение на циркадния ритъм
При плъхове еднократно или многократно дозиране с Valdoxan (5- 10 mg/kg PO) ресинхронизира двигателната активност при модели на изоставане, слепота и сън със забавена фаза; той също ресинхронизира циркадните ритми в два терапевтични модела: стареене и трипанозомна инфекция.15-18
◆ Ресинхронизация на циркадните ритми в животински модел на депресия
В натуралистичен и добре утвърден животински модел на депресия (субдоминантната дървесна рока), Валдоксан (40 mg/kg PO) ресинхронизира телесната температура, като същевременно възстановява телесното тегло и кортизола в урината. 19 Мелатонинът и 5НТ2С антагонистите нямат ефект при същия модел
◆ Ресинхронизация на циркадните ритми при здрави доброволци
При здрави доброволци хроничното излагане на терапевтична доза Valdoxan (50 mg) предизвиква приблизително 2-часово фазово повишаване на телесната температура и ритъма на кортизола и повишаване на плазмения хормон на растежа. Не се наблюдава ефект върху променливите на полисомнографията.21 Тези резултати се подсилват от въздействието на Valdoxan при пациенти с депресия (вж. Следващия раздел: Клинични проучвания).

◆ Други дейности
Еднократното дозиране с Valdoxan (10-40 mg/kg IP) е доказало анксиолитичната активност в повишения плюс лабиринт, модел на социално поражение, тестове за конфликт на Geller-Seifert и Vogel и тестове за социално взаимодействие. 5HT2C антагонистите са ефективни при тези модели, а мелатонинът е ефективен само при теста с повишен плюс лабиринт.10,22 Хроничното вечерно дозиране с Valdoxan (40 mg/kg IP) увеличава клетъчната пролиферация, неврогенезата и преживяването на новообразуваните неврони в хипокампуса.

◆ Механизъм на действие: нов подход към депресията
Valdoxan е доказал ефикасността си при животински модели на депресия, при които мелатонинът и антагонистите на 5HT2C рецептора нямат ефект. Предклиничните проучвания показват, че тази ефикасност зависи както от агонизма на мелатонергичния рецептор, така и от антагонизма на 5HT2C рецептора. Резултатите предполагат, че нито афинитетът към единия рецептор, нито проста комбинация от двете фармакологични дейности са достатъчни, за да осигурят антидепресантна активност. Следователно рецепторите могат да действат в синергия (а не в комбинация), за да постигнат антидепресантна ефективност чрез пълно регулиране на циркадните ритми. Няколко доказателства обосновават този предложен начин на действие: (i) висока MT1, MT2 и 5HT2C рецепторна плътност в супрахиазматичното ядро ​​и хипокампус24-26; (ii) участие на всички тези рецептори в регулирането на циркадния ритъм27,28; (iii) циркадна експресия на MT1 и 5HT2C рецептори29,30; и (iv) благоприятни ефекти върху съня от мелатонергични агонисти и бавно-вълнова промоция на съня от 5HT2C рецепторни антагонисти.27,31 Този механизъм на действие представлява истинска иновация в антидепресантната терапия.

Три краткосрочни основни проучвания са показали ефикасност на антидепресанти спрямо плацебо, докато всеобхватните оценки показват, че тази ефикасност се запазва при всички степени на депресия. Ефикасността е оценена и при сравненията директно с венлафаксин и сертралин.

◆ Превъзходна ефикасност спрямо плацебо: краткосрочни проучвания
Study Дозиращо проучване
Това беше международно, двойно-сляпо, рандомизирано, фаза 2, паралелно групово проучване на ефикасността в продължение на 8 седмици при 711 пациенти с MDD (включително биполярно разстройство II) на Valdoxan 1-5 mg или 25 mg, давани вечер спрямо плацебо, използващо пароксетин 20 mg като вътрешен валидатор.32 Крайната точка за ефикасност (средно намаление на общия резултат по 17-точкова скала за депресия на Hamilton [HAM-D17]) потвърждава ефикасността на Valdoxan 25 mg спрямо плацебо (Ä 2,57; P = 0,034 ), както и вторичните крайни точки: Скала за оценка на депресията на Монтгомъри-Асберг (MADRS; P = 0,016), скала за клинично глобално впечатление - тежест (CGI-S) (P = 0,049), брой отговорили (61,5% срещу 46,3%; P = 0,036) и времето до първия отговор (P = 0,008).

Studies Проучвания с гъвкави дози
Две международни, двойно-слепи, рандомизирани проучвания с паралелни групи потвърдиха антидепресантната ефективност на Valdoxan 25 mg спрямо плацебо за 6 седмици. 33,34 Дозата може да бъде увеличена до 50 mg, ако подобрението е недостатъчно (на базата на предварително определени граници на скалите HAM-D17 и CGI) след 2 седмици. Дизайнът е уникален, тъй като изследователите и пациентите са заслепени от критериите за увеличаване на дозата и от самото увеличение, което се извършва чрез интерактивна гласова система. И в двете проучвания (n = 23833 и n = 21234), Valdoxan е по-ефективен от плацебо по отношение на средния HAM-D резултат и в общата популация (∆ = 3,44; P 30) (Фигура 3) .35