Omer T. Njajou

1 Катедри по медицина (ONT, WCH) и биохимия и биофизика (EHB), Калифорнийски университет, Сан Франциско, Калифорния

Ричард М. Каутон

2 Катедра по човешка генетика, Университет в Юта, Солт Лейк Сити, Юта

Елизабет Х. Блекбърн

1 Катедри по медицина (ONT, WCH) и биохимия и биофизика (EHB), Калифорнийски университет, Сан Франциско, Калифорния

Тамара Б. Харис

3 Лаборатория по епидемиология, демография и биометрия, Национален институт за стареене, Bethesda, MD

Ronling Li

4 Катедра по превантивна медицина, Университет на Тенеси, Мемфис, Тенеси

Джейсън Л. Сандърс

5 Катедра по епидемиология, Университет в Питсбърг, Питсбърг, Пенсилвания

Ан Б. Нюман

5 Катедра по епидемиология, Университет в Питсбърг, Питсбърг, Пенсилвания

Майкъл Налс

6 Секция за молекулярна генетика, Лаборатория по неврогенетика, Национален институт за стареене, Bethesda, MD

Стивън Р. Къмингс

7 Координационен център на Сан Франциско, Калифорнийски изследователски институт на Медицинския център на Калифорния, Сан Франциско, Калифорния

Уен-Чи Хсуе

1 Катедри по медицина (ONT, WCH) и биохимия и биофизика (EHB), Калифорнийски университет, Сан Франциско, Калифорния

Резюме

Обективен

Затлъстяването и по-късите теломери обикновено се свързват с повишен риск от свързани с възрастта заболявания и смъртност. Дали дължината на теломерите (TL) може да бъде свързана със затлъстяване или вариации в затлъстяването не е добре установено. Ето защо, ние се заехме да тестваме хипотезата, че TL може да бъде рисков фактор за повишено затлъстяване, като използваме данни от голямо кохортно проучване, основано на популация.

Дизайн

Нивата на затлъстяване се оценяват по 6 начина (състояние на затлъстяване, индекс на телесна маса или ИТМ, процент на телесни мазнини или% телесни мазнини, лептин, висцерална и подкожна мастна маса) при 2721 пациенти в напреднала възраст (42% черни и 58% бели). Асоциациите между TL, измерени в левкоцити на изходно ниво и признаци на затлъстяване, измерени на изходно ниво, и 3 от тези признаци след 7 години проследяване бяха тествани с помощта на регресионни модели, коригиращи важни ковариати. Освен това разглеждаме промените в теглото и относителните промени в ИТМ и% телесни мазнини между изходното ниво и проследяването.

Резултати

В началото TL е отрицателно свързан с% телесни мазнини (β = −0,35 ± 0,09, p = 0,001) и подкожни мазнини (β = −2,66 ± 1,07, p = 0,01) и положително свързан с лептин след корекция за% телесни мазнини (β = 0,32 ± 0,14, p = 0,001), но не със затлъстяване, ИТМ или висцерална мастна тъкан. Проспективните анализи показват, че по-дългият TL е свързан с положителна процентна промяна между изходното ниво и 7-годишното проследяване както за ИТМ (β = 0,48 ± 0,20, p = 0,01), така и за% телесни мазнини (β = 0,42 ± 0,23, p = 0,05).

Заключение

Нашето проучване предполага, че по-краткият TL може да бъде рисков фактор за повишено затлъстяване. В комбинация с предишни доклади за техните обърнати роли, връзката между затлъстяването и TL може да бъде сложна и да изисква по-нататъшни проучвания.

ВЪВЕДЕНИЕ

Предполагаме, че късите теломери са рисков фактор за повишени нива на затлъстяване. Целта на това проучване е да се оцени връзката между TL, затлъстяването и свързаните с него черти в голяма бирасова кохорта от възрастни индивиди. Тествахме нашата хипотеза, като използвахме по-обширни измервания за регионално и глобално затлъстяване както в напречен разрез, така и в проспективен анализ. Нашите открития дават нова представа за сложната връзка между затлъстяването и TL.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Участници в проучването

Проучването за здраве, стареене и състав на тялото (Health ABC) е проспективно кохортно проучване, насочено към изучаване на връзката на свързаните с възрастта промени в здравето и телесния състав с инцидентни функционални ограничения при първоначално добре функциониращи възрастни черно-бели индивиди. В началото кохортата включваше 3 075 лица на възраст от 70 до 79 години; 41,6% са чернокожи и 51,6% са жени. Участниците бяха наети от списъците на Medicare в Питсбърг, Пенсилвания и Мемфис, Тенеси между април 1997 г. и юни 1998 г. Критериите за допустимост включваха: 1) докладвана способност да се изминава една четвърт миля (0,4 км), да се изкачват 10 стъпки и да се извършват ежедневни основни дейности живот без затруднения; 2) отсъствие на животозастрашаващо заболяване; и 3) намерение да остане в настоящия географски район поне 3 години. Всички участници дадоха информирано писмено съгласие и протоколът за изследването беше одобрен от институционалните съвети за преглед на клиничните обекти и Центъра за координация на данните (Калифорнийски университет, Сан Франциско).

Фенотипни измервания

Раса, пол, възраст и други социално-демографски променливи се отчитат самостоятелно по време на първоначалното посещение на клиниката. Теглото на тялото се измерва със стандартна везна на лъча с точност до 0,1 kg. Височината беше измерена боса с помощта на стадиометър Harpenden (Holtain, UK) с точност до 0,1 cm. Индексът на телесна маса (ИТМ) се изчислява като тегло, разделено на квадратен ръст (kg/m 2). Затлъстяването се определя като такова, че ИТМ е ≥30 kg/m 2. Извършено е общо DXA сканиране на тялото, за да се измери процентът на общата телесна мазнина (% телесни мазнини), използвайки технология на вентилаторни лъчи (Hologic QDR4500A, NY, САЩ). Направени са сканирания на коремна компютърна томография (КТ) за определяне на коремни и подкожни мастни маси на ниво L4-L5. Мастните площи се изчисляват чрез умножаване на броя на пикселите от даден тип тъкан по пикселната област с помощта на софтуера Interactive Data Language (ITT Visualization Solutions, Boulder, Colorado).

Висцералната мастна тъкан се разграничава ръчно от подкожната мастна тъкан чрез проследяване по лицевата равнина, определяща вътрешната коремна стена, и се измерва в cm 2. Общото ниво на циркулиране на серумния лептин беше измерено в два екземпляра чрез радиоимуноанализ (RIA, Linco Research, St. Charles, MO). ИТМ и% телесни мазнини бяха преоценени след 7 години проследяване и беше определено и състоянието на затлъстяването. Изчислихме процента на промяна в тези 2 черти между изходното ниво и проследяването, както следва: 100 × (базова стойност - последваща стойност)/базова стойност. Състоянието на промяна на теглото беше класифицирано в 3 категории: наддаване на тегло, стабилно тегло и загуба на тегло, ако индивидите наддават ≥ 3 kg, наддават или губят в рамките на 3 kg, или губят ≥ 3 kg, съответно.

Средният TL в левкоцитите (мононуклеоцити в периферната кръв) е измерен с помощта на валидиран Q-PCR метод (22). Този метод измерва относителните средни TL в геномната ДНК чрез определяне на съотношението на броя на повторените копия на теломери към броя на копията на едно копие на гена (съотношението T/S) в експериментални проби спрямо референтна проба. Всички проби бяха измерени в три екземпляра и беше използвана тяхната средна стойност. Резултатите, получени с помощта на този метод, корелират добре с тези, получени с традиционната дължина на крайния рестрикционен фрагмент (TRF) чрез техниката на Саутерн блот (r = 0,7) (22). За това проучване съотношението T/S се превръща в TL в кило базови двойки (kbp) чрез умножаване на стойността t/s по известната TL на референтната ДНК, 4,270 bp. За да получим TL за референтната ДНК, използвахме съотношенията T/S на 64 проби от ДНК от кавказките юта с известни средни дължини на TRF. Наклонът на линейната регресионна линия през график на съотношението T/S (ос x) спрямо средната дължина на TRF (оста y) е броят на базовите двойки на теломерната ДНК, съответстващи на единична единица T/S. Тъй като референтната ДНК има T/S 1,0, по дефиниция този наклон е и средната дължина на теломерите на референтната ДНК проба, 4,270 bp в нашия случай.

Статистически анализ

Връзката между TL и количествените признаци беше изследвана чрез приспособяване на множество модели на линейна регресия, коригиращи възрастта, пола, расата, състоянието на диабет тип 2, TL аналитичните плочи (моделирани като случаен фактор) и мястото за набиране на субекти. Освен това се приспособихме към фактори, за които е известно, че влияят на затлъстяването, включително физическа активност и навици за пушене. Освен това, при анализа на подкожна и висцерална мастна маса на корема, ние допълнително коригирахме телесната височина и тегло. При анализа на лептина се коригира и ефектът от% телесни мазнини. Подобни подходи за моделиране бяха използвани за анализи на дискретни черти (състояние на затлъстяване и наддаване/загуба на тегло) в логистични регресионни модели.

Модификацията на ефекта по пол и раса беше оценена чрез добавяне на термини за взаимодействие към моделите на регресия. Ко-линейността на ковариатите беше проверена и определено да не влияе върху включването в моделите. Тъй като не е установено, че расата и полът са модификатори на ефекта, не е извършен стратифициран анализ от тези фактори. Стойност p p Таблица 1а обобщава изходните характеристики на изследваната популация. Средната възраст при набиране е сходна при мъжете и жените. Средно TL е значително по-дълъг при жените в сравнение с мъжете, докато няма видима разлика в TL между чернокожи и бели в рамките на възрастовия диапазон на изследваната популация (на възраст 70 - 80 години). Приблизително една четвърт (25,8%) и 24,2% от индивидите бяха идентифицирани като затлъстели в началото и съответно след 7 години проследяване. Разпространението на затлъстяването е значително по-високо при чернокожите в сравнение с белите. Сред чернокожите имаше значително повече затлъстели жени, отколкото мъже, докато сред белите имаше повече затлъстели мъже, отколкото жени. Средните нива на% телесни мазнини, лептин и подкожни мазнини са значително по-високи при жените в сравнение с мъжете и при двете раси. Както се очакваше при възрастна популация, повече хора загубиха, отколкото напълняха през 7-те години на проследяване. Относителната промяна в ИТМ и% телесни мазнини не следва никакъв модел и не се наблюдава значителна разлика, но като цяло жените имат по-малка промяна в% мазнини.

Таблица 1а

Характеристики на изследваната популация по раса и пол на изходно ниво

Черти (Средно ± SD или брой,%) Бели ЧерниМъже (933) Жени (844) Мъже (543) Жени (717)
Възраст, години73,9 ± 2,973,6 ± 2,873,5 ± 2,873,4 ± 3,0
Дължина на теломера, kbp4,6 ± 1,25,0 ± 1,3 * 4,6 ± 1,15,0 ± 1,2 *
Затлъстяване (n,%)180 (19,3%)143 (16,9%) * 138 (25,4%)317 (44,2%) *
ИТМ, kg/m 2 27,0 ± 3,726,0 ± 4,527,2 ± 4,429,7 ± 5,9 *
Процент от общата телесна мазнина,%28,7 ± 4,839,0 ± 5,6 * 26,8 ± 5,340,0 ± 6,1 *
Лептин, ng/ml7,6 ± 6,316,1 ± 10,5 * 8,0 ± 6,421,3 ± 11,8 *
Висцерална мазнина, cm 2 170 ± 71132 ± 63 * 130 ± 67130 ± 59
Подкожни мазнини, cm 2 229 ± 84308 ± 109 * 237 ± 100372 ± 138 *

Таблица 2

Асоциация между TL (kbp) и затлъстяване на изходно ниво и след 7 години проследяване

TraitnBaselinenFollow-upn% промяна ^
ИТМ2715-0,12 ± 0,081,958-0,06 ± 0,091,9580,48 ± 0,20 *
% общо телесни мазнини2614-0,35 ± 0,09 ** 1,755-0,14 ± 0,111,7550,42 ± 0,23 *
Лептин2,4590,32 ± 0,14 * NA NA
Висцерална мазнина2669-1,05 ± 0,82 NA NA
Подкожни мазнини2648−2,66 ± 1,07 * NA NA

Освен това изследвахме дали TL, измерен на изходно ниво, е свързан с промяната в характеристиките на затлъстяването между изходното ниво и проследяването. TL е значително свързан с процента на промяна в ИТМ и% от общите телесни мазнини между изходното ниво и проследяването. С други думи, колкото по-дълъг е TL на изходно ниво, толкова по-голямо е увеличението на ИТМ (β = 0,48 ± 0,20, p = 0,01) и% телесни мазнини (β = 0,42 ± 0,23, p = 0,05) по време на 7-годишното проследяване (Таблица 2). Фигура 1 показва средния TL при хора, които са наддали в сравнение с хората, които са отслабнали по време на периода на проследяване. Наблюдавахме, че средният TL е значително по-дълъг при индивиди, които са наддали, в сравнение с лица, които са отслабнали (5,01 срещу 4,75 kbp; p = 0,01). С други думи, за лица, загубили тегло по време на периода на проследяване, техният TL е по-кратък със средно 260 базови двойки. Това наблюдение е в съответствие с резултатите от анализи на промените в ИТМ и% телесни мазнини.

затлъстяването

Коригирана средна стойност на TL чрез наддаване или загуба на тегло при проследяване

Bars Лентите за грешки представляват една стандартна грешка

ДИСКУСИЯ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В това проучване ние изследвахме връзката между TL и затлъстяването, като използвахме данни както за напречно сечение, така и за последващи изследвания. Нашите открития предполагат, че по-краткият TL може да бъде рисков фактор за повишено затлъстяване. TL, измерен на изходно ниво, е значително свързан с няколко мерки за затлъстяване, включително,% телесни мазнини, подкожни мазнини и лептин, но не и със затлъстяване, ИТМ или висцерална мастна тъкан. В нашите проспективни анализи на 3 налични мерки за затлъстяване посоката на връзката им с TL остава същата, но значимостта е по-слаба. Освен това установихме, че TL е свързан с положителна промяна в ИТМ и% телесни мазнини след 7 години проследяване.

Може да изглежда малко озадачаващо защо само някои мерки за затлъстяване са свързани с TL, докато някои други не са. В нашата кохорта, съставена от възрастни индивиди, количествените признаци, показващи по-силна връзка с TL, също са в по-високи корелации помежду си (r = 0,66 - 0,80), докато всички други оценки на корелация по двойки са по-слаби (≤ 0,56), с изключение на тази между ИТМ и подкожни мазнини (0,76). Имаше и различна степен на статистическа сила при анализи на различни черти. Въпреки че размерът на извадката ни беше голям, все още нямахме достатъчна мощност за откриване на наблюдаваните ефекти върху висцералната мазнина и ИТМ (мощност ≈ 0,6), докато мощността беше достатъчна за останалите три мерки за затлъстяване. В допълнение, един въпрос, който идва на ум е дали ИТМ е добра мярка за затлъстяване при възрастните хора. Някои предишни проучвания предполагат, че ИТМ може да не е толкова информативен като прокси за затлъстяване или подходяща мярка за определяне на затлъстяването при по-възрастни индивиди (23, 24). Това може да помогне да се обясни липсата на връзка между ИТМ/затлъстяване и TL.