Резюме

СВЪРЗАНИ СТАТИИ

Тази статия е част от тематичен брой за транслационната неврофармакология. За да видите останалите статии в този брой, посетете http://dx.doi.org/10.1111/bph.2011.164.issue-4

животинските

Въведение

Сред здравните експерти по света има съгласие, че глобалната епидемия от затлъстяване ще бъде една от водещите причини за заболеваемост и смъртност за настоящите и бъдещите поколения, освен ако нарастването на разпространението на това разстройство не бъде обърнато. Всъщност метаболитните последици от затлъстяването са двигатели на други животозастрашаващи нарушения, включително дислипидемия, хипертония, атерогенеза и диабет тип 2 (за преглед вж. Heal et al., 2009). Някога считани за проблем главно в западните култури, развиващите се страни сега се присъединиха към редиците на страните, обременени от затлъстяване. В действителност, скорошен доклад на Световната здравна организация изчислява, че през 2008 г. приблизително 500 милиона възрастни са били със затлъстяване и 1,5 милиарда са с наднормено тегло в световен мащаб (Световната здравна организация, 2011).

Поради лошия опит в одобрените лекарства при това терапевтично показание, остава огромна неудовлетворена нужда от откриването на по-безопасни съединения, осигуряващи превъзходна ефективност. В резултат на това значението на животинските модели не само за откриване на промени в телесното тегло, но и за осигуряване на увереност, че тези промени са поведенчески специфични и не са резултат от лекарствени странични ефекти, е от решаващо значение. В допълнение към ключовата роля при скрининга на нови съединения за ефекти върху приема на храна и/или телесно тегло, животинските модели имат полезност при идентифицирането на физиологичната и генетичната основа на затлъстяването, което може да доведе до откриването и валидирането на нови терапевтични цели [напр чрез генерирането и характеризирането на трансгенни животни (Пауъл, 2006)].

Този преглед подробно описва редица модели на гризачи, като се фокусира по-специално върху тези с особено значение за откриването на нови лекарства за лечение на затлъстяване. Въпреки че нито един модел не е задължително приложим за всички програми за изследване на наркотици, препоръчва се някои модели да имат по-голяма валидност от други и, когато е възможно, трябва да се използват за предпочитане, за да се постигне възможно най-доброто прогнозиране на резултата в клиничната практика.

Животински модели, използвани при откриването на нови лиганди за лечение на затлъстяване

Регулирането на телесното тегло зависи от взаимодействието между приема на храна и енергийните разходи. Например, ако за продължителен период от време дневният прием на храна се увеличи с недостатъчно увеличаване на енергийните разходи (разликата в енергийния дисбаланс), тогава телесното тегло ще се увеличи. Това обикновено е така при развитието на затлъстяване, където основният двигател е увеличеният общ енергиен прием (Swinburn et al., 2009). По-конкретно, достъпът до евтини, много вкусни, калорични храни доведе до увеличаване на енергийния прием, което е съчетано с все по-заседнал начин на живот (напр. Увеличено използване на автомобили, увеличено използване на видеоигри като развлекателна дейност и т.н. ). Тази връзка между приема на храна, енергийните разходи и телесното тегло води не само до различни механизми, чрез които дадено лекарство може да намали телесното тегло (т.е. чрез намаляване на приема на храна, стимулиране на енергийните разходи или и двете), но е от значение и в избор и разработване на подходящи животински модели за оценка на потенциала за затлъстяване. Например, остър модел на прием на храна може да има малка полезност при откриване на съединения, които могат да намалят телесното тегло чрез стимулиране на енергийните разходи.

Остри модели на прием на храна

Едно съображение при скрининг на лекарства при остър прием на храна е, че тестът ще бъде нечувствителен към лекарства със забавено начало на действие. Такива лекарства включват частични агонисти на 5-НТ6 рецептора (Heal et al., 2008) и антагонисти на MCH1 рецептора (Shearman et al., 2003). В такива случаи първоначалните скрининг може да изискват многократно приложение на лекарството или, алтернативно, в случай на антагонисти на MCH1 рецептора, блокада на MCH-индуциран прием на храна (Shearman et al., 2003). Друг недостатък на тестовете за остър прием на храна е, че анализът не е от значение за всички механизми на лекарствено действие. Например, моделът на остър прием на храна ще се окаже малко полезен при идентифицирането или на лекарства, които увеличават енергийните разходи, или на липазни инхибитори, които могат да намалят телесното тегло чрез намалената абсорбция на мазнини от червата.

По принцип не е необходимо да се извършват остри проучвания за прием на храна при затлъстели животни. Освен това, подобни проучвания могат да се провеждат при плъхове или мишки, тъй като и двата вида са чувствителни към острите ефекти на клинично ефективни класове съединения като инхибитори на обратното поемане на серотонин и норадреналин (напр. Сибутрамин), антагонисти на СВ1 рецептора (напр. Римонабант) и 5-НТ2С рецептор агонисти (напр. лоркасерин) (Hewitt et al., 2002; Matsumoto and Iijima, 2003; Poncelet et al., 2003; Halford et al., 2010). На този етап от процеса на откриване използването на мишки може да се окаже изгодно, тъй като количеството на всяко необходимо съединение е много по-малко. Съответно ресурсът може да бъде фокусиран върху синтеза на нови лиганди, вместо да увеличава съществуващите кандидати с подходящи in vitro профили за проучвания върху плъхове. Въпреки това, в някои случаи подборът на видове е от решаващо значение. Например, при плъхове и хора 5-НТ6 рецепторите са широко експресирани и фокусирани особено в базалните ганглии (Hirst et al., 2003). За разлика от това, не само, че 5-НТ6 рецепторът е по-слабо експресиран в ЦНС на мишката, но той има различен фармакологичен профил от другите два вида, въпреки сходната хомология на последователността (Hirst et al., 2003). Съответно, когато 5-НТ6 рецепторни лиганди трябва да бъдат разработени за лечение на затлъстяване (или някакво друго разстройство), тогава трябва да се използват модели на плъхове за предпочитане пред модели на мишки.

Дългосрочни (хронични) модели на прием на храна и телесно тегло

Обикновено се провеждат остри изследвания при слаби мъжки животни, за да се профилират бързо съединенията и да се получи информация по отношение на ефикасността, ефикасността, продължителността на действие и потенциално профила на страничните ефекти на съединението, in vivo. Такива модели могат да се използват за избор на съединения, които имат подходящ профил за хронично тестване (например 28 дни), тъй като обикновено се изискват ефекти на лекарството за по-дълъг период на дозиране, за да се демонстрира поддържано намаляване на телесното тегло. Понякога се извършват субхронични или хронични изследвания на хранене при нормални, слаби плъхове и мишки (напр. Vickers et al., 2000; 2003a; Smith et al., 2008) или при животински модели с „наднормено тегло“, като плъхове, поддържани с висока -диета с мазнини за относително кратък период (например 2 седмици) преди началото на проучването (Thomas et al., 2006). Тези проучвания могат да се използват като екран за преодоляване на разликата между проучванията за остро хранене и проучванията за хронично хранене при затлъстели животни, които са скъпи.

Изборът на пол при животински модели на затлъстяване е важен. При хората мастната тъкан се разпределя подкожно и в корема (висцерална мастна тъкан). Жените имат относително повече подкожни мазнини от мъжете, докато за разлика от тях мъжете имат повече висцерални мазнини, което е свързано с усложненията на затлъстяването (Wajchenberg, 2000). Последните проучвания показват сходни разлики в количеството и разпределението на мастната тъкан при плъхове и в нивата на циркулиране на хормоните, свързани с мазнините. По този начин женските плъхове имат повече мазнини и особено повече подкожни мазнини от мъжките плъхове, а мъжките плъхове имат повече висцерални мазнини (Clegg et al., 2003a, b). Освен това, въпреки че нивата на мастните хормони, лептин и инсулин, обикновено корелират с количеството мастна тъкан както при мъжете, така и при жените, жените са по-чувствителни към инхибиторните ефекти на лептина върху приема на храна, докато мъжките плъхове са по-отзивчиви към инсулина (Clegg et al., 2003b). Тези разлики твърдят, че ефектите на потенциалните агенти срещу затлъстяването върху телесното тегло трябва да се оценяват както при мъжки, така и при женски животни.

Въпреки че плъховете и мишките са преобладаващите модели на човешкото затлъстяване, има някои важни разлики във физиологията между гризачите и човека (напр. Плъховете нямат рефлекс на повръщане или жлъчен мехур). Освен това стандартната среда за повечето проучвания за хранене на гризачи не е аналогична на човешката ситуация, тъй като животните обикновено се настаняват индивидуално (което ограничава социалното взаимодействие и следователно физическата активност), в относително малки клетки (които ограничават физическата активност) и обикновено се настаняват при температури от 20–23 ° C, които са с няколко градуса по-ниски от тяхната термонеутрална температура (29–32 ° C), така че животните ще изразходват енергия, за да се затоплят. Освен това храната е лесно достъпна по всяко време, което не винаги се случва при човека. Друго ограничение на тези модели е, че те не вземат предвид сложните психологически фактори, които контролират приема на храна и могат да доведат до преяждане при човека (Halford et al., 2010). Въпреки това, въпреки тези слабости, има редица силни страни за затлъстяване на животински модели и те ще бъдат обсъдени по-късно.

Най-общо казано, затлъстелите животински модели могат да бъдат подразделени на два типа: диетични модели на затлъстяване и генетични модели на затлъстяване. Животинският модел на затлъстяване в идеалния случай ще имитира възможно най-близо човешкото състояние по отношение на причините за разстройството (конструктивна валидност) и феноменологичното сходство между характеристиките, проявявани от животинския модел, и специфичните симптоми на човешкото състояние (валидност на лицето) ). Освен това ефектите от фармакологичната манипулация в модела трябва да бъдат идентични с клиничния резултат при човека (валидност на предсказване). Въпреки че единичните генни мутации, наблюдавани в някои животински модели, са свързани с човешкото затлъстяване в случая на лептин (Montague et al., 1997), лептиновия рецептор (Clément et al., 1998) и други, такива случаи са редки, както е споменато по-долу и обикновено се счита, че податливостта на индивида към затлъстяване в настоящата среда на висококалорични храни и намалена активност се определя от полигенетичен фон (Bell et al., 2005; Mutch and Clément, 2006). Съответно, полигенетичните модели като диетично затлъстели плъхове и мишки са от особено значение.

Диетично индуцирани модели на затлъстяване

Първото използване на „диета с високо съдържание на мазнини“ за предизвикване на затлъстяване при плъхове е от Masek and Fabry (1959). Оттогава са публикувани множество методи, използващи общия подход, при който на нормални, слаби плъхове или мишки се предоставя безплатен достъп до диети с високо съдържание на мазнини за период от 3-4 месеца. С течение на времето животните показват повишено наддаване на тегло, характеризиращо се главно с подчертано увеличение на телесните мазнини (напр. Harrold et al., 2000; Jones et al., 2001; Naderali et al., 2001; Ravinet-Trillou et al., 2003; Li et, 2008; Madsen et al., 2010). Освен това, въпреки че животните обикновено не развиват диабет (хипергликемия), те проявяват инсулинова резистентност, непоносимост към глюкоза, повишен плазмен лептин и лека дислипидемия с плазмен холестерол и триглицериди, често повишени в сравнение с подходящи контроли при стандартна диета (Dickinson et al., 1998; Harrold et al., 2000; Naderali et al., 2001; Ravinet-Trillou et al., 2003; Li et al., 2008; Madsen et al., 2010). Освен това има някои съобщения, че кръвното налягане се променя при плъхове, индуцирани от диета (DIO) (напр. (Lobley et al., 2007). Всъщност някои работници са разработили модели на диетично затлъстяване, използвайки спонтанно хипертонични плъхове (Miesel et al., 2010). Важно е, че такива промени при DIO мишки и плъхове имитират промените, наблюдавани при пациенти със затлъстяване (вж. таблица 1).

маса 1

Сравнение на генетично затлъстели и DIO модели на гризачи с човешко затлъстяване