От отделите по хранене (X.Z., Q.Q., J.L., F.BHH, F.M.S., L.Q.) и епидемиология (F.BHH), Харвардско училище за обществено здраве, Бостън, Масачузетс; Департамент по професионално здраве и околна среда и Министерство на образованието Ключова лаборатория по околна среда и здраве, Училище за обществено здраве, Медицински колеж Tongji, Университет за наука и технологии Huazhong, Ухан, Китай (X.Z.); Отделение по ендокринология, Централна болница в Xuzhou, Xuzhou, Китай (J.L.); и лаборатория Channing, Медицински отдел, Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс (F.BHH, F.M.S., L.Q.).

От отделите по хранене (X.Z., Q.Q., J.L., F.BHH, F.M.S., L.Q.) и епидемиология (F.BHH), Харвардско училище за обществено здраве, Бостън, Масачузетс; Департамент по професионално здраве и здраве на околната среда и Министерство на образованието Ключова лаборатория по околна среда и здраве, Училище за обществено здраве, Медицински колеж Tongji, Университет за наука и технологии Huazhong, Ухан, Китай (X.Z.); Отделение по ендокринология, Централна болница в Xuzhou, Xuzhou, Китай (J.L.); и лаборатория Channing, Медицински отдел, Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс (F.BHH, F.M.S., L.Q.).

От отделите по хранене (X.Z., Q.Q., J.L., F.BHH, F.M.S., L.Q.) и епидемиология (F.BHH), Харвардско училище за обществено здраве, Бостън, Масачузетс; Департамент по професионално здраве и околна среда и Министерство на образованието Ключова лаборатория по околна среда и здраве, Училище за обществено здраве, Медицински колеж Tongji, Университет за наука и технологии Huazhong, Ухан, Китай (X.Z.); Отделение по ендокринология, Централна болница в Xuzhou, Xuzhou, Китай (J.L.); и лаборатория Channing, Медицински отдел, Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс (F.BHH, F.M.S., L.Q.).

От отделите по хранене (X.Z., Q.Q., J.L., F.BHH, F.M.S., L.Q.) и епидемиология (F.BHH), Харвардско училище за обществено здраве, Бостън, Масачузетс; Департамент по професионално здраве и околна среда и Министерство на образованието Ключова лаборатория по околна среда и здраве, Училище за обществено здраве, Медицински колеж Tongji, Университет за наука и технологии Huazhong, Ухан, Китай (X.Z.); Отделение по ендокринология, Централна болница в Xuzhou, Xuzhou, Китай (J.L.); и лаборатория Channing, Медицински отдел, Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс (F.BHH, F.M.S., L.Q.).

От отделите по хранене (X.Z., Q.Q., J.L., F.BHH, F.M.S., L.Q.) и епидемиология (F.BHH), Харвардско училище за обществено здраве, Бостън, Масачузетс; Департамент по професионално здраве и околна среда и Министерство на образованието Ключова лаборатория по околна среда и здраве, Училище за обществено здраве, Медицински колеж Tongji, Университет за наука и технологии Huazhong, Ухан, Китай (X.Z.); Отделение по ендокринология, Централна болница в Xuzhou, Xuzhou, Китай (J.L.); и лаборатория Channing, Медицински отдел, Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс (F.BHH, F.M.S., L.Q.).

От отделите по хранене (X.Z., Q.Q., J.L., F.BHH, F.M.S., L.Q.) и епидемиология (F.BHH), Харвардско училище за обществено здраве, Бостън, Масачузетс; Департамент по професионално здраве и околна среда и Министерство на образованието Ключова лаборатория по околна среда и здраве, Училище за обществено здраве, Медицински колеж Tongji, Университет за наука и технологии Huazhong, Ухан, Китай (X.Z.); Отделение по ендокринология, Централна болница в Xuzhou, Xuzhou, Китай (J.L.); и лаборатория Channing, Медицински отдел, Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс (F.BHH, F.M.S., L.Q.).

Преглеждате най-новата версия на тази статия. Предишни версии:

Резюме

Невропептид Y ген (NPY) се изразява широко в периферната и централната нервна система 10 и участва в различни физиологични функции, включително регулиране на АН. 11–13 Предишни проучвания показват, че нивата на NPY в плазмата корелират с нивата на АТ 14 и са били повишени при пациенти с хипертония. 15 В допълнение, нивата на NPY се модулират от хранителни фактори, особено от хранителните мазнини. 16–18

Наскоро беше установено, че функционален единичен нуклеотиден полиморфизъм (SNP) в промоторния регион на NPY, rs16147 (C-399T), е свързан с рисковете за ранна поява на атеросклероза 19 и исхемичен инсулт 20 и показва специфични алелни ефекти върху NPY генна експресия и ниво на пептид NPY. 19,21 Въпреки това, нито едно проучване не е изследвало ефекта на този функционален генотип и неговото взаимодействие с хранителните фактори върху АН.

В това проучване имахме за цел да проучим дали NPY rs16147 генотипът модулира ефектите от диетата за отслабване, варираща в макроелементите, върху промените в фенотипите на BP в 2-годишно рандомизирано интервенционно проучване. В допълнение към систоличния BP (SBP) и диастоличния BP (DBP), ние също оценихме пулсовото налягане (PP, разликата между SBP и DBP), мярка за скованост на централната артерия и предиктор за сърдечно-съдова смъртност и средно артериално налягане (MAP ), среднопретеглена стойност на SBP и DBP. Както PP, така и MAP предсказват хипертония и сърдечно-съдови заболявания. 22,23

Методи

Проучване на населението

Измервания

Теглото на тялото и обиколката на талията са измервани сутрин преди закуска на 2 последователни дни на изходно ниво и на 6 и 24 месеца, както и на един ден на 12 и 18 месеца. Диетичният прием се оценява на произволна извадка от 50% от участниците чрез преглед на 5-дневния запис на диетата на изходно ниво и чрез 24-часово изземване по време на телефонно интервю на 3 непоследователни дни на 6 месеца и 2 години. 24 Биомаркери за прием на хранителни вещества са използвани за потвърждаване на самоотчетената придържане към целите на макроелементите, както следва: липопротеинов холестерол с висока плътност за въглехидрати, екскреция на азот в урината за протеини и коефициент на дишане за мазнини. 24,25 кръвно налягане беше измерено на 2 дни на изходно ниво и на 6, 12 и 24 месеца от автоматизирано устройство (Omron HealthCare, HEM907XL). Калибрирането се оценява на равни интервали с помощта на живачен манометър. PP се изчислява като SBP минус DBP и MAP се определя, като се използва следната формула: 1/3 SBP + 2/3 DBP. 22.

Генотипиране

ДНК се екстрахира от фракцията на многослойната обвивка от центрофугирана кръв с помощта на QIAmp Blood kit (Qiagen, Chatsworth, CA). SNP NPY rs16147 беше генотипизиран успешно при общо 723 участници с налични ДНК проби, използвайки системата за генотипиране OpenArray SNP (BioTrove, Woburn, MA). Процентът на успех на генотипа е 99%. Повторени проби за контрол на качеството (10%) бяха включени във всяка плоча за генотипиране с> 99% съответствие. 26

Статистически анализ

Резултати

Характеристики на изследваното население

Разпределението на NPY rs16147 генотипът е в равновесие на Харди-Вайнберг в изследваната проба и различните етнически групи (P> 0,10), а честотата на малките алели е 0,48 при всички участници. Честотите на генотипа са значително различни при етническа принадлежност (P= 0,005). Не са наблюдавани значителни разлики по отношение на генотипа в теглото, индекса на телесна маса, някой от фенотипите на АН, разпространението на хипертонията и биомаркерите на придържане (азот в урината, коефициент на дишане и липопротеинов холестерол с висока плътност) на изходно ниво, въпреки че генотипът е свързано с възрастта (таблица).

Таблица. Изходни характеристики на участниците в изследването според NPY rs16147 Генотипове

NPY показва невропептид Y; ИТМ, индекс на телесна маса; АН, кръвно налягане; SBP, систолично кръвно налягане; DBP, диастолично кръвно налягане; PP, пулсово налягане; MAP, средно артериално налягане; HDL, липопротеин с висока плътност.

Данните са n (%), средно ± SD.

* P стойностите са изчислени с χ 2 тест за категорични променливи и мултивариантна ANCOVA за непрекъснати променливи след коригиране на възраст, пол и етническа принадлежност.

Ефект от NPY rs16147 Генотип върху 2-годишните промени в реакцията на АТ към хранителните мазнини

При всички участници са установени статистически значими и последователни взаимодействия между rs16147 генотип и прием на мазнини в храната при промени в SBP, DBP, PP и MAP по време на 2-годишна интервенция след корекция за потенциални объркващи фактори (P за взаимодействия = 0,0002, 0,014, 0,001 и 0,001, съответно) (Фигура 1). В коригирания модел, алелът C е свързан с по-голямо намаляване на отговорите на 2 BP фенотип (SBP и MAP) към приема на диета с ниско съдържание на мазнини и увеличаване на отговорите на 3 BP фенотип (SBP, PP и MAP) на високо съдържание на мазнини диета (всички P

невропептид

Фигура 1. Ефекти на невропептид Y rs16147 генотип и мастна намеса върху промени в кръвното налягане на 2 години при всички участници. Данните включват 75 и 82 (TT), 127 и 125 (TC) и 74 и 61 (CC) участници в групата с ниско съдържание на мазнини и групата с високо съдържание на мазнини на 2 години (общо n = 544). P стойностите са корекция за възраст, пол, етническа принадлежност, изходен индекс на телесна маса, изходни стойности за съответните фенотипи, употреба на антихипертензивни лекарства и загуба на тегло. SBP показва систолично кръвно налягане; DBP, диастолично кръвно налягане; PP, пулсово налягане; КАРТА, средно артериално налягане.

Фигура 2. Ефекти на невропептид Y rs16147 генотип и мастна намеса върху промени в кръвното налягане след 2 години при участници с хипертония. Данните включват 29 и 33 (TT), 51 и 51 (TC) и 18 и 21 (CC) участници в групата с ниско съдържание на мазнини и групата с високо съдържание на мазнини на 2 години (общо n = 203). P стойностите са корекция за възраст, пол, етническа принадлежност, изходен индекс на телесна маса, изходни стойности за съответните фенотипи, употреба на антихипертензивни лекарства и загуба на тегло. SBP показва систолично кръвно налягане; DBP, диастолично кръвно налягане; PP, пулсово налягане; MAP, средно артериално налягане; NS, без значение.

На 2 години не се наблюдават значителни генетични ефекти и взаимодействия върху промените в телесното тегло (всички P> 0,05; Таблица S1 и фигура S1 в онлайн-притурката за данни).

Не открихме значителни взаимодействия между това NPY вариант и хранителен прием на протеини. Подобни резултати бяха открити, когато анализите бяха ограничени до белите участници.

Траектория на промените във фенотипите на BP от NPY rs16147 Генотип в отговор на хранителните мазнини

По-нататък изследвахме динамичния модел на промени във фенотиповете на АН чрез NPY генотип по време на 2-годишната интервенция. При всички участници наблюдавахме значителни генотипно-времеви взаимодействия върху промените в SBP и MAP отговора на диета с ниско съдържание на мазнини (P за взаимодействия = 0,035 и 0,032) и промени в отговора на SBP и PP на диета с високо съдържание на мазнини (P за взаимодействия = 0,027 и 0,034) (Фигура 3). При участниците с хипертония наблюдаваме значителни и постоянни взаимодействия между генотип и време върху промени във всички 4 фенотипа на BP в групата с ниско съдържание на мазнини (P за взаимодействия = 0,003, 0,013, 0,026 и 0,004, съответно), но не и в групата с високо съдържание на мазнини (Фигура 4). В допълнение, в групата с ниско съдържание на мазнини, алелът С е свързан с трайно подобрение на 2 BP фенотипа (SBP и MAP) при всички участници и 4 BP фенотипа при участниците с хипертония в рамките на 2-годишна интервенция (Фигури 3 и 4 ). В съответствие с констатациите, представени по-горе, взаимодействията генотип-време върху промените в АН не са били значими при нехипертониците. С течение на времето не е установено значимо взаимодействие между генотип и време при промяна на теглото във всяка подгрупа (Фигура S2). Подобни динамични модели на ефектите на генотипа върху фенотипите на BP се наблюдават при бялата популация.

Фигура 3. Промени в кръвното налягане в диетичните групи с ниско съдържание на мазнини и с високо съдържание на мазнини според генотипа на невропептид Y rs16147 от изходно ниво до 6 месеца, 12 месеца и 2 години при всички участници. Данните включват 358 и 365, 319 и 323, 290 и 292 и 276 и 268 в групите с ниско съдържание на мазнини и високо съдържание на мазнини, съответно на изходно ниво, 6 месеца, 12 месеца и 2 години, съответно. P стойностите са корекция за възраст, пол, етническа принадлежност, изходен индекс на телесна маса, изходни стойности за съответните фенотипи, употреба на антихипертензивни лекарства и загуба на тегло. SBP показва систолично кръвно налягане; PP, пулсово налягане; КАРТА, средно артериално налягане.

Фигура 4. Промени в кръвното налягане в интервенционната група с ниско съдържание на мазнини според генотипа на невропептид Y rs16147 от изходно ниво до 6 месеца, 12 месеца и 2 години при участници с хипертония. Данните включват 127, 118, 111 и 98 на изходно ниво, съответно 6 месеца, 12 месеца и 2 години. P стойностите са корекция за възраст, пол, етническа принадлежност, изходен индекс на телесна маса, изходни стойности за съответните фенотипи, употреба на антихипертензивни лекарства и загуба на тегло. SBP показва систолично кръвно налягане; DBP, диастолично кръвно налягане; PP, пулсово налягане; КАРТА, средно артериално налягане.

Дискусия

В 2-годишното рандомизирано интервенционно проучване за отслабване наблюдаваме значителни и последователни взаимодействия между NPY rs16147 SNP и прием на хранителни мазнини във връзка с промени в множество фенотипове на BP. Интересното е, че такива взаимодействия между гените и диетите се появяват само при пациенти с хипертония, но не и при нехипертоници. Носителите на алел C показват значително по-голямо намаляване на фенотипите на BP при консумация на диета с ниско съдържание на мазнини, но показват по-голямо увеличение на фенотипите на BP в отговор на приема на диета с високо съдържание на мазнини след 2 години.

Няколко предишни проучвания демонстрират, че пътищата на NPY в хипоталамуса реагират на количествата мазнини в погълнатата диета. 33,34 При проучвания върху животни, продължителното хранене с диети с високо съдържание на мазнини води до намаляване на нивата на NPY в хипоталамуса, 16,17, докато храненето с диети с ниско съдържание на мазнини води до повишена експресия на гена NPY в хипоталамуса. 18 Тези проучвания предоставят фундаментални доказателства за потенциалните механизми в основата на наблюдаваното взаимодействие между гените и хранителните мазнини във връзка с промените в BP. Нашите резултати показаха, че носителите на алел С показват противоположни ефекти върху промените в АТ в отговор на приема на мазнини с ниско и високо съдържание на диети, които са в съответствие с наскоро предложената хипотеза за диференциална чувствителност. Хипотезата предполага, че гените за уязвимост или алелите на риска могат да функционират по-скоро като гените за пластичност, като по този начин правят някои индивиди по-отзивчиви на влиянията на околната среда, отколкото други, при които генетичният риск се смекчава от благоприятна среда или се усилва от неблагоприятна среда. 18,33 В съответствие с тази идея, нашите данни подкрепят, че алелът на риска (алел С) може да действа или като защитен, или като вреден фактор, в зависимост от диференциалното излагане на приема на хранителни мазнини.

Друго интригуващо откритие от настоящото проучване е, че взаимодействието ген-диета се наблюдава само при участници с хипертония и алелът на риска има забележително по-големи промени във 4 BP фенотипа при пациенти с хипертония, отколкото тези без хипертония в отговор на ниско съдържание на мазнини или високо интервенции с мазнини. Резултатите предполагат, че първоначалните нива на АН могат да повлияят на NPY генетична модулация при последващи промени в BP чрез диетична интервенция. Тези открития показват, че диетите с ниско съдържание на мазнини могат да се възползват повече от тези с алел С и високо АН. За разлика от това, когато консумират диета с високо съдържание на мазнини, носителите на алела C с хипертония имат по-неблагоприятен ефект върху BP.

Има няколко потенциални ограничения, които налагат разглеждане. Първо, анализирахме само 1 SNP, rs16147. Този SNP обаче е функционален вариант с висока честота и свързано неравновесие с няколко съобщени по-рано варианти, свързани със сърдечно-съдови заболявания. 19 Размерът на извадката ни направи недостатъчна сила за тестване на взаимодействията между гените и диетите за редки варианти. По този начин не включихме нискочестотни SNP, като rs16139, за които също е съобщено по-рано. 35 Освен това, въпреки че досега нашето проучване е най-голямото и продължително проучване за диетична интервенция за промени в АН, размерът може да бъде сравнително малък, за да се открият малки генетични ефекти или взаимодействия между генната диета. Освен това е трудно да се разбере кой макронутриент е отговорен за наблюдаваните взаимодействия, тъй като хранителните мазнини са свързани с други макронутриенти, като въглехидратите. И накрая, тъй като по-голямата част от участниците в настоящото проучване са бели и с определен диапазон на индекса на телесна маса, обобщаемостта на нашите открития за други малцинствени групи или общата популация с нормален диапазон на телесно тегло трябва да бъде допълнително проверена.

В заключение установихме, че генетичните вариации в промоторния регион на NPY могат да модулират дългосрочни промени в BP в отговор на диетична интервенция за отслабване, варираща в мазнините сред наднормено тегло или затлъстяване. Хората с алел C показват по-голямо намаляване на BP в отговор на диета с ниско съдържание на мазнини, но по-голямо увеличение на BP в отговор на диета с високо съдържание на мазнини и такива взаимодействия, представени само при пациенти с хипертония. Тези открития могат да предоставят нова информация за развитието на ефективна диетична интервенция за понижаване на нивата на АТ при високорискови популации.

Перспективи

NPY е замесен в регулирането на BP и пътищата на NPY в хипоталамуса са чувствителни към хранителните мазнини. Функционален вариант rs16147, разположен в промоторната област на NPY Установено е, че генът влияе NPY генна експресия, нива на NPY, BP и сърдечно-съдов риск. Оценихме потенциалния ефект на вариант rs16147 върху връзката между 2-годишната диетична интервенция за отслабване и промените в множество мерки за АТ при 723 пациенти със затлъстяване от рандомизираното изпитание за загубени килограми. Нашите резултати показват, че хората с алел С (алел на риска за високо АН) могат значително да се възползват от приема на диета с ниско съдържание на мазнини при дългосрочно намаляване на фенотипите на АН и такива ползи са по-очевидни при пациенти с хипертония. Тези открития могат да предоставят нова информация за разработването на персонализирана, по-ефективна диетична интервенция, основана на генетичен произход при превенцията на хипертония.

Благодарности

Ние сме особено благодарни на всички участници в изпитанието за тяхната отдаденост и принос в изследването.

Източници на финансиране

Това проучване беше подкрепено от безвъзмездни средства от Националния институт за сърцето, белите дробове и кръвта (HL071981); изследователският център за изхранване на затлъстяването в Бостън (DK46200); Националният институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания (DK091718); Националната фондация за естествени науки на Китай (NNSFC30972453); и Програмата за отлични таланти за нов век в университета (NCET-10–0420). Д-р Лу Ци е получил награда за развитие на учените от Американската асоциация по сърдечни заболявания (0730094N).