Резюме

Заден план

Инфекцията с вируса на хепатит В (HBV) е значителен проблем за общественото здраве, който може да доведе до хронично чернодробно заболяване, цироза и хепатоцелуларен карцином (HCC). Приблизително 30% от населението на света е заразено с HBV и приблизително 350 милиона (5-6%) са постоянни носители. Повече от 120 милиона китайци са заразени с HBV. Ролята на генетичните фактори на гостоприемника и техните взаимодействия с фактори на околната среда, водещи до хронична HBV инфекция и нейните усложнения, не са добре разбрани. Ние вярваме, че по-доброто разбиране на тези фактори и взаимодействия ще доведе до по-ефективни диагностични и терапевтични възможности.

проучване

Методи/Дизайн

Това е основан на популацията протокол за проучване на случаите за записване на 2200 хан китайци от медицински центрове в северен и западен Китай. Записват се възрастни субекти в следните групи: здрави донори (n = 200), заразени с HBV лица, постигнали вирусен клирънс (n = 400), асимптоматични персистиращи HBV носители (n = 400), случаи на хроничен хепатит B (n = 400), декомпенсирана чернодробна цироза с случаи на HBV инфекция (n = 400) и хепатоцелуларен карцином с случаи на HBV инфекция (n = 400). Освен това, за извод за хаплотип и контрол на качеството на обработката на пробите и резултатите от генотипирането, децата от 1000 случая ще бъдат помолени да предоставят букална проба за екстракция на ДНК. С изключение на възрастни пациенти с чернодробна цироза или HCC, всички останали случаи и контроли ще бъдат на възраст 40 или повече години при записване. Изпълнява се въпросник за заснемане на хранителни и екологични рискови фактори. И двата подхода за асоцииране на генни и геномни асоциации ще бъдат използвани за оценка на ролята на единични генетични фактори и взаимодействия от по-висок ред с други генетични фактори или фактори на околната среда при HBV заболявания.

Заключение

Това проучване е предназначено и задвижвано за откриване на единични генни ефекти, както и взаимодействия между гени и гени и околната среда. Идентифицирането на алелни полиморфизми в гените, участващи в пътя, водещ до хронична вирусна инфекция, чернодробна цироза и в крайна сметка, хепатоцелуларен карцином, ще даде представа за тези фактори, водещи до репликация на HBV, възпаление на черния дроб, фиброза и канцерогенен процес. Разбирането на приноса на генетичните фактори на гостоприемника и техните взаимодействия може да информира политиката за обществено здраве, да подобри диагностиката и клиничното управление и да осигури цели за разработване на лекарства.

Заден план

Инфекцията с вируса на хепатит В (HBV) е значителен проблем за общественото здраве, който може да доведе до хронично чернодробно заболяване, цироза и хепатоцелуларен карцином (HCC) [1]. Приблизително 30% от населението на света е заразено с HBV и приблизително 350 милиона (5-6%) са постоянни носители. Бебетата, заразени перинатално чрез вертикално предаване от антиген позитивни майки, имат 90% риск да станат постоянни носители. Приблизително 90% от децата в предучилищна възраст, заразени с HBV, няма да успеят да постигнат клирънс и да развият персистираща HBV инфекция. За възрастни по-голямата част от заразените с HBV индивиди постигат клирънс, като само 5-10% стават постоянни носители на HBV. HBV представлява 80% от целия рак на черния дроб и е важен канцероген [2]. От хората, инфектирани постоянно с HBV, 10–30% ще развият чернодробна цироза (LC) и HCC [2]. Тези силно променливи резултати както при степента на изчистване, така и при резултатите от заболяванията при трайно инфектирани индивиди не могат да бъдат напълно обяснени с различия във вирусни фактори или фактори на околната среда. По този начин разликите в генетичните фактори на гостоприемника могат да повлияят на естествената история на хепатит В.

Факторите на околната среда са ясно замесени в патогенезата на HBV. Алкохолът и афлатоксинът са два важни фактора, които влияят върху прогресията на хроничния хепатит В. Консумацията на алкохол увеличава тежестта на чернодробните заболявания [3.0.CO; 2- #. "Href ="/articles/10.1186/1471-2334-8-1 # ref-CR24 "> 24, 25] и увеличава риска от развитие на чернодробна декомпенсация от цироза [26]. Пациентите с хроничен хепатит В, изложени на афлатоксини, са изложени на повишен риск от HCC [27], особено в окръг Fusui в Гуанси Жуан Автономна област [27, 28] и квартал Цидонг в провинция Дзянсу [29, 30] в Китай, където се откриват най-високи нива на HCC, а нивата на афлатоксини са високи в много местни храни и зърнени култури. на HCC е 120 на 100 000 души/година сред мъжете [31], което е 35 пъти по-високо от това в Съединените щати. Мутацията на туморния супресор ген p53 294 ser е мутация на „гореща точка“ в HCC от пациенти в региони с диетична експозиция на афлатоксини [32, 33].

Ролята на генетичните фактори на гостоприемника върху персистенцията на HBV и патогенезата е по-слабо разбрана. Пролиферативните отговори на CD4 + Т клетки при остра HBV инфекция са значително по-енергични от тези, наблюдавани при персистираща HBV инфекция, което предполага, че MHC клас II полиморфизмите влияят на податливостта към персистираща инфекция. Идентифицирани са няколко алела на MHC клас II във връзка с клирънс или персистиране на HBV инфекция [34–37]. Поликлоналните и мултиспецифични CD8 + Т клетки се откриват лесно в периферната кръв на пациенти с остра HBV инфекция или HBV клирънс, но рядко се откриват при пациенти с персистираща HBV инфекция. Това предполага, че алеите HLA могат да бъдат ключови фактори, определящи клирънса на HBV; обаче, има малко изчерпателни проучвания на HLA алели от клас I и резултатите за алели от клас II са несъвместими [34–37]. В цялостно проучване на случая-контрол Thio et al наскоро показа, че алел от клас I, A * 301 и алел от клас II DRB1 * 1302 са свързани с клирънс, а два алела от клас I, B * 08 и B * 44, са свързани с устойчивост, като по този начин потвърждава по-ранни проучвания, които показват DRB1 * 1302 в HBV клирънс [38].

Цитокините, хемокините и техните рецептори също могат да имат роля в персистирането и заболяването на HBV. Съобщени са редица асоциации с цитокини. Туморният фактор на некроза (TNF) -α е свързан с персистиране на HBV [39] и HCC [40, 41]. Интерлевкин (IL) -10 е свързан с висок риск от HCC [42, 43]. Генетични асоциации са наблюдавани и за свързващия маноза протеин (MBP) [44–47] и витаминния рецептор D [48] с постоянство и хормонални маркери с HCC [49, 50]. Много от генетичните асоциации са несъвместими между проучванията, вероятно поради субструктура на популацията, малък размер на извадката или различия в дизайна на изследването, или все още не са репликирани в дублирани проучвания.

Тези проучвания категорично предполагат, че генетичните фактори влияят върху HBV заболяването; тези влияния обаче вероятно са взаимодействащи с вирусни фактори и фактори на околната среда. Основната цел на това проучване е да се локализират и идентифицират гени, които влияят на персистирането на HBV и неблагоприятните резултати от HBV инфекция, като се използва стратегия за генетична асоциация, базирана на популация, както с подходи за асоцииране на ген-кандидат, така и с геном. Поради това внедрихме генетично проучване на HBV, създадено с възможност за откриване на генетични фактори и техните взаимодействия при индивиди, представляващи различните стадии на HBV заболяване: клирънс, персистираща инфекция, хроничен хепатит В, цироза и HCC, както и нормални здравословни контроли от китайския хан население в северния и западния регион на Китай (Таблица 1). Специфични хипотези и групи за сравнение са изброени в таблица 2.