Резюме

Заден план

Детското затлъстяване често се свързва с неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), най-често срещаното хронично чернодробно заболяване в педиатрията.

чернодробна

Методи

Това многоцентрово проучване анализира чернодробната ехогенност и чернодробните ензими във връзка със затлъстяването, възрастта, пола и съпътстващите заболявания. Данните бяха събрани с помощта на стандартизиран софтуер за документация (APV) от 1.033 педиатрични пациенти (възраст: 4–18 години, индекс на телесна маса = ИТМ: 28–36 kg/m 2, 50% момчета) с наднормено тегло (ИТМ> 90-ти персентил), затлъстяване (ИТМ> 97-и персентил) или екстремно затлъстяване (ИТМ> 99,5-ия персентил) и свързани със затлъстяването съпътстващи заболявания, особено NAFLD от 26 центъра на Германия, Австрия и Швейцария. Чернодробните ензими аспартат аминотрансфераза (AST), аланин-аминотрансфераза (ALT) и гама глутамилтрансфераза (gammaGT) бяха оценени с помощта на 2 гранични стойности a)> 25 U/L и b)> 50 U/L. За статистически анализ бяха използвани множество логистични регресионни модели.

Резултати

Общо 44% от пациентите показват повишена чернодробна ехогенност. Чернодробните ензими> 25 U/L присъстват в 64% и> 50 U/L в 17%. Повишената чернодробна ехогенност е свързана с повишени чернодробни ензими (> 25 U/L: съотношение на шансовете (OR) = 1,4, 95% CI: 1,1–1,9, P 50 U/L: ИЛИ = 3,5, 95% CI: 2,4–5,1, P 14 години спрямо възраст 25 U/L: OR = 4,1, 95% CI: 2,4–6,9, P 50 U/L: OR = 18,5, 95% CI: 2,5–135, P 14 години спрямо възраст 50 U/L: OR = 1,9, 95% CI: 1,0–3,7, P > 0,05; момчета срещу момичета> 25 U/L: ИЛИ = 3,1, 95% CI: 2,4–4,1, P 50 U/L: OR = 2,1, 95% CI: 1,5–2,9, P 50 U/L (OR = 4,4, 95% CI: 1,6–11,8, P 25 U/L (ИЛИ 1,6, 95% CI: 1,2–2,0, P 50 U/L, но артериалната хипертония е налице само при пациенти с умерено повишени чернодробни ензими> 25 U/L.

Заден план

Детското затлъстяване се е увеличило в световен мащаб през последните три десетилетия [1, 2]. Според Kromeyer-Hauschild наднорменото тегло при деца и юноши се определя като индекс на телесна маса (ИТМ)> 90-ия персентил, затлъстяването като ИТМ> 97-ия персентил и екстремно затлъстяване като ИТМ> 99,5-ия персентил [3]. В резултат на нарастващото разпространение на затлъстяването в детска възраст, особено в индустриализираните страни, безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) се превърна в най-честата причина за хронично чернодробно заболяване в педиатричната възрастова група [1, 4].

NAFLD се определя като спектър от мастни чернодробни заболявания, които се появяват при липса на първични чернодробни заболявания или вторични причини за натрупване на чернодробна мастна тъкан като прекомерна консумация на алкохол, употреба на наркотици, инфекция с хепатит С или наследствени нарушения (напр. Болест на Уилсън, хемохроматоза) 5]. NAFLD може да бъде хистологично подкласифициран в безалкохолен мастен черен дроб (NAFL) и безалкохолен стеатохепатит (NASH) [6]. Прекомерното чернодробно натрупване на триглицериди и свободни мастни киселини се препоръчва като причина за NAFLD. Това натрупване инициира производството на токсични реактивни кислородни видове, освобождаването на възпалителни цитокини и води до митохондриална дисфункция, което води до стеатохепатит и прогресия до чернодробна фиброза [7].

Изглежда, че инсулиновата резистентност благоприятства притока на свободни мастни киселини в хепатоцитите, което увеличава съдържанието на триглицериди в черния дроб. Следователно, нарушеният глюкозен толеранс е важен рисков фактор за чернодробна стеатоза [8, 9].

Златният стандарт за диагностика на NAFLD е чернодробна биопсия, която не е осъществима при повечето деца и юноши [10]. Поради повишен риск от усложнения, настоящите насоки препоръчват неинвазивни маркери като нива на аминотрансфераза и образни техники като чернодробна ехогенност при деца и юноши, за да се провери диагнозата мастна чернодробна болест [11, 6]. Абдоминалната ултрасонография е най-широко използваният образен метод при NAFLD и чувствителността варира от 60 до 94%, а специфичността от 84 до 100% [11]. Сонографските характеристики на стеатозния хепатис включват хепатомегалия с гладка чернодробна повърхност, притъпен чернодробен ръб, повишена ехогенност, предимно нормална паренхимна ехотекстура, намалено акустично проникване, разреждане на чернодробните вени и загуба на ехогенните граници на порталните съдове [12].

Ядрено-магнитен резонанс и спектроскопия показват най-висока чувствителност и специфичност за откриване на чернодробно съдържание на мазнини, но отнема много време и е скъпо и следователно не е подходящо за рутинна диагностика [11]. За установяване на диагноза NAFLD и за скрининг на деца за възможни метаболитни усложнения, свързани с наднорменото тегло, триглицериди, холестерол, базална и/или стимулирана глюкоза и/или инсулин и чернодробни ензими като аспартат аминотрансфераза (AST), аланин-аминотрансфераза (ALT) и гама измерва се глутамилтрансферазата (гамаGT) [11, 6]. За скрининг на NAFLD при затлъстели педиатрични пациенти няма налични референтни стойности за чернодробните ензими. Въпреки това са публикувани гранични нива за повишени чернодробни ензими> 25 U/L [13], както и> 50 U/L [14].

Няма доказана специфична терапия за спектъра на безалкохолната мастна чернодробна болест. Повечето терапевтични подходи се фокусират върху интервенции в начина на живот, особено физически дейности и диета [15].

NAFLD се свързва с по-висок риск от чернодробни и не-чернодробни усложнения и смъртност [16, 17]. Инсулиновата резистентност и висцералното затлъстяване често се свързват с NAFLD [18]. Скоростта на прогресиране на NAFLD от доброкачествена стеатоза до неалкохолна стеатоза хепатис е неизвестна. Въпреки това, повишената гамаGT изглежда ясен предиктор за чернодробна фиброза [19].

Следователно, клиничната диагноза на NAFLD при педиатрични пациенти трябва да се основава на наличието на ≥1 характеристики на метаболитния синдром (обикновено при деца> 10 години), абдоминален ултразвук, показващ чернодробна яркост, и повишена активност на трансаминазите. Други стеатотични и нестеатотични заболявания трябва да бъдат изключени [20].

Това многоцентрово проучване има за цел да определи корелацията между NAFLD, измерена чрез чернодробна ехогенност и/или чернодробни ензими и съпътстващи заболявания като хипертония, дислипидемия и нарушен метаболизъм на глюкозата при затлъстели деца и юноши.

Методи

Кохорта за изучаване

Въз основа на немските насоки за диагностика и лечение на деца и юноши с наднормено тегло (www.aga.de), през 1999 г. е разработен компютърен софтуер, използващ визуалния компилатор FoxPro 9.0 (Adipositas-Patienten-Verlaufsdokumentation; APV) за стандартизираната проспективна документация на деца и юноши, получаващи специализирани грижи за затлъстяване (www.apv.de). Антропометричните и метаболитните параметри се документират надлъжно във всеки участващ център с помощта на този софтуер. Общо в това проучване са участвали 26 центъра, специализирани в детското затлъстяване от Германия, Австрия и Швейцария.

Нашето проучване включва всички пациенти на възраст от четири до 18 години с ИТМ> 90-ия процентил, с налични данни за чернодробна сонография и нива на серумни чернодробни ензими (AST/ALT/gammaGT) за периода от 1 януари 2005 г. до 31 декември 2014 г.

Пациенти, страдащи от първични генетични дефекти, свързани със затлъстяването (напр. Дефицит на лептин и лептинов рецептор, дефицит на проопиомеланокортин, дефицит на меланокортин рецептор 4, дефицит на прохормона конвертаза, мозъчен невротрофичен фактор и недостатъчност на киназа B на рецептора на тропомиозин, недостатъчност на транскрипционния фактор 1), ендокринологични нарушения (напр. хипотиреоидизъм, болест на Кушинг, дефицит на растежен хормон, хипоталамусно затлъстяване, хипогонадизъм, инсулином, псевдохипопаратиреоидизъм) и други синдроми, свързани със затлъстяването (напр. синдром на Прадер-Вили, синдром на Бардет-Бидъл, синдром на Бекуит-Видеман, синдром на Алстрьом-Холгрен, Синдром на Карпентър, синдром на Коен) или вторично затлъстяване и хронична консумация на алкохол (≥ 20 g/d) бяха изключени от проучването.

Дефиниции

Наднорменото тегло се определя като ИТМ> 90-ия персентил, затлъстяването се определя като ИТМ> 97-ия процентил и екстремното затлъстяване като ИТМ> 99,5-ия персентил според Kromeyer-Hauschild [3].

Нивата на серумните чернодробни ензими (AST/ALT/gammaGT) се считат за повишени според две различни гранични нива; а)> 25 U/L [13] и b)> 50 U/L за един параметър [14, 21].

Нарушеният метаболизъм на глюкозата (IGM) се определя като глюкоза на гладно> 100 mg/dl, двучасова глюкоза в кръвта> 140 mg/dl в теста за орален глюкозен толеранс (OGTT) или гликиран хемоглобин (HbA1C)> 5,7% [22].

Хипертонията при деца и юноши се определя като систолично кръвно налягане (BP) и/или диастолично BP> 95-ия процентил [23].

Дислипидемията се определя като хиперхолестеролемия за липопротеинов холестерол с ниска плътност (LDL-C)> 130 mg/dl или общ холестерол (TC)> 190 mg/dl, липопротеинов холестерол с висока плътност (HDL-C) 150 mg/dl или комбинирана хиперлипидемия състоящ се от LDL-C> 130 mg/dl + TG> 150 mg/dl [23].

Статистически анализ

Данните са представени като средно ± стандартно отклонение (± SD) за нормално разпределени резултати и медиана (от първи до трети квартил) за резултати с изкривено разпределение. Номиналните данни са показани като число (n) и процент (%). За сравнение на непрекъснатите променливи е използван тест за сумата на ранга на Уилкоксън, за биномни данни е използван χ2-тест. Корелациите бяха тествани чрез тест на Спиърман. Тъй като бяха извършени множество сравнения, стр-стойностите бяха коригирани с помощта на понижаващата корекция на Bonferroni (метод на Holm 21). Стойност на вероятността от

Резултати

Общо в проучването са включени 1.033 пациенти, 519 (50.2%) жени и 514 (49.8%) деца и юноши от мъжки пол, от 26 центъра в Германия, Швейцария и Австрия. Средната възраст на пациентите е 13 години (медиана = 13,4; долен квартил = 11,2/горен квартил = 15,2).

Развитието на пубертета по женска скала е изследвано при 319 (61%) момичета, а по-голямата част (33%) е в етап 5 на Танер. Развитието на пубертета по външна генитална скала на мъжете е оценено при 296 (58%) момчета и по-голямата част (28%) ) показва етап Танер 2. Скалата на срамната коса е оценена при 648 (63%) от всички пациенти. По-голямата част от момичетата (31%) показаха етап 5 на Танер, докато по-голямата част от момчетата (24%) бяха в етап 2 на Танер. Пациентите бяха разделени на три възрастови групи. Група 1 включваше всички деца на възраст между 4 и 8,9 години. Тази група се състоеше от 101 (10%) пациенти. Група 2 включваше всички деца на възраст между 9 и 13,9 години и се състоеше от 512 (49%) пациенти. Група 3 включва всички юноши на възраст между 14 и 18 години и се състои от 420 (41%) пациенти.

Средният ИТМ е 32 kg/m 2 (медиана = 32,02; [27,97/35,82]), средната обиколка на талията е 96 cm (медиана = 100; [89/112]), средната обиколка на тазобедрената става 106 cm (медиана = 109; [96/119]), средното съотношение между талията и ханша е 0,946 (медиана = 0,953; [0,891/1,002]).

Общо 74 (7%) пациенти са определени като наднормено тегло, 340 (33%) като затлъстяване и 619 (60%) като екстремно затлъстяване.

Чернодробната ехогенност е нормална при 575 (56%) участници и се увеличава при 458 (44%) участници.

Използвайки ограничението за чернодробните ензими> 25 U/L (AST/ALT/gammaGT), 369 (36%) участници са имали нормални нива със средна стойност 14 U/L за AST, 12 U/L за ALT и 14 U/L за gammaGT. Чернодробните ензими са били повишени при 664 (64%) пациенти със средна стойност 36 U/L за AST, 43 U/L за ALT и 26 U/L за gammaGT. Използването на границата за чернодробни ензими> 50 U/L, AST/ALT/gammaGT са нормални при 859 (83%) участници със средна стойност 23 U/L за AST, 22 U/L за ALT и 18 U/L за gammaGT. Установени са повишени нива при 174 (17%) пациенти със средна стойност 54 U/L за AST, 79 U/L за ALT и 44 U/L за gammaGT. И за двете групи (чернодробни ензими> 25 U/L или> 50 U/L) са установени най-високите патологични стойности на чернодробните ензими за ALT.

Сред пациентите 178 (18%) са категоризирани с хиперхолестеролемия със средна стойност 137 mg/dL за LDL-C, 209 mg/dL за TC и 52 mg/dL за HDL-C (включително 5,8% с HDL-C 25 U/L прогнозира повишена чернодробна ехогенност (OR = 1,41, 95% CI: 1,1–1,9, P 50 U/L OR за повишена чернодробна ехогенност е 3,55, 95% CI: 2,4–5,1, P Таблица 1 ИЛИ за прогнозиране на повишена чернодробна ехогенност [95% ДИ]

Повишаването на чернодробните ензими също е свързано със затлъстяването, мъжкия пол и по-възрастната възраст.

Повишаването на чернодробните ензими> 25 U/L корелира с екстремно затлъстяване (OR = 4,1, 95% CI: 2,4–6,9, P 50 U/L корелира със затлъстяването (OR = 9.33, 95% CI: [1.3–69.1], P = 0,0589 в сравнение с наднорменото тегло). Тази връзка е била значима при деца с изключително затлъстяване (OR = 18,5, 95% ДИ: [2,5–135], P 25 U/L в сравнение с нормалните чернодробни ензими (OR = 1,6, 95% CI: 1,2–2,1, P = 0,0026). Това взаимодействие обаче не е демонстрирано за чернодробна ехогенност, нито за чернодробни ензими> 50 U/L. За други съпътстващи заболявания, свързани със затлъстяването, като нарушен метаболизъм на глюкозата или дислипидемия, не можахме да открием ефект върху чернодробната ехогенност, нито върху повишените чернодробни ензими> 25 U/L. Установена е положителна връзка само между нарушен глюкозен метаболизъм и повишени чернодробни ензими> 50 U/L (OR = 4,4, 95% CI: 1,6–11,8, P = 0,0032). Подробности са показани в Таблица 2.

Таблица 3 показва сравнението на чернодробната ехогенност и повишените чернодробни ензими с граничните нива> 25 U/L и> 50 U/L. И трите чернодробни ензима (AST, ALT и гамаGT) се различават значително между групите (P Таблица 3 Сравнение с теста за сумата на ранга на Wilcoxon и използване на корекция за понижаване на Bonferroni за стр-стойности

Дискусия

Основните открития на това проучване са силна връзка на повишен ИТМ, юношеска възраст и мъжки пол с повишена чернодробна ехогенност и чернодробни ензими. По отношение на съпътстващите заболявания, само артериалната хипертония е свързана с нарушен метаболизъм на глюкозата и повишени чернодробни ензими.

Разпространението на NAFLD е отчетено като 83% при юноши с изключително затлъстяване [24]. В настоящото проучване патологичната чернодробна ехогенност е налице при 44% (н = 458) от пациентите в изследваната популация. 71% (н = 327) от пациентите в нашата група с изключително затлъстяване са били засегнати от повишена чернодробна ехогенност. Повишени чернодробни ензими> 25 U/L са установени при 64% (н = 664) от всички деца и юноши. От тези пациенти групата с изключително затлъстяване представлява 65% (н = 439) от случаите. Повишени чернодробни ензими> 50 U/L са открити при 17% (н = 174) в нашата изследвана популация. В групата с изключително затлъстяване се наблюдават повишени чернодробни ензими> 50 U/L при 75% (н = 131). Инфилтрацията на мазнини трябва да засегне> 20% от хепатоцитите, за да се визуализира чрез ултразвук на черния дроб [25]. В NAFLD литературата съобщава за силна корелация между чернодробната ехогенност и чернодробната биопсия. Следователно ултрасонографията може да се постулира като лесен, достъпен, осъществим и безопасен скринингов метод [26].

Връзката на повишените чернодробни ензими и повишената чернодробна ехогенност с мъжкия пол и юношеска възраст (≥Tanner етап 2) може да се обясни с пубертетно увеличение на андрогените, засягащи патогенезата на NAFLD при затлъстяване. Ролята на андрогена в патогенезата на NAFLD е изследвана от Dai et al. Сигнализирането за андрогенните рецептори (AR) играе важна роля в развитието и прогресирането на няколко чернодробни заболявания, включително NAFLD [31].

Ролята на естрогена в патогенезата на NAFLD се описва като защитна. В рандомизирано плацебо-контролирано проучване при жени със захарен диабет тип 2, хормонозаместителната терапия подобрява чернодробните функционални тестове в сравнение с плацебо [32]. В модел на мишка беше показано, че нокаутираните мишки за естрогенен рецептор алфа показват по-високи - нива на микросъдова стеатоза и ALT, ако се хранят с диета с високо съдържание на мазнини в сравнение с животни от див тип [33].

Fraser et al. установи, че повишените нива на ALT са по-чести при юношите от мъжки пол (12,4%), отколкото при жените (3,5%). Повишените нива на ALT са силно свързани с по-голямата възраст и по-високите нива на инсулин на гладно [34].

Възможно обяснение за връзката между юношеска възраст и повишаване на чернодробните ензими е, че инсулиновата чувствителност намалява по време на пубертета [35]. Инсулиновата резистентност играе важна роля в патогенезата на NAFLD. Инсулиновата резистентност благоприятства притока на мастни киселини в хепатоцитите. Това води до натрупване на интрахепатални триглицериди и може да доведе до чернодробна стеатоза [9].

Това взаимодействие между NAFLD и нарушен метаболизъм на глюкозата се наблюдава чрез ултрасонография в проучване на 169 юноши със затлъстяване. Разпространението на NAFLD е значително по-високо при деца в пубертета (61,9%), отколкото при деца в пубертета (40,8%), докато стойностите за оценка на модела на хомеостазата - инсулинова резистентност (HOMA-IR) са повишени и в двете групи. Изследването описва положителна корелация между резултатите от чернодробния ултразвук и HOMA-IR при деца в пубертета [36].

Jun-Fen Fu et al. анализира корелацията на NAFLD и метаболитния синдром в кохорта от 861 деца със затлъстяване. Разпространението на метаболитния синдром е много по-високо при деца с NAFLD, отколкото при деца с нормална чернодробна функция. Въз основа на ултразвукови скали, наличието на умерена и тежка чернодробна мастна инфилтрация носи висок риск от хипертония, дислипидемия и нарушена глюкоза на гладно [37].

В нашето проучване има силна връзка между нарушен метаболизъм на глюкозата и повишени чернодробни ензими> 50 U/L (P 50 U/L или чернодробна ехогенност и други свързани със затлъстяването съпътстващи заболявания като дислипидемия или артериална хипертония. Въпреки това, когато се използва по-ниско гранично ниво за чернодробните ензими (> 25 U/L), може да се забележи корелация с артериалната хипертония (P 5,5%) до 20 юноши със затлъстяване с нисък HFF (HFF

Заключения

Наблюдавахме, че екстремното затлъстяване, мъжкият пол и юношеската възраст са силно свързани с повишена чернодробна ехогенност и повишени чернодробни ензими. Освен това открихме положителна връзка между артериалната хипертония и повишените чернодробни ензими> 25 U/L, както и между нарушен глюкозен метаболизъм и повишени чернодробни ензими> 50 U/L. NAFLD е ранен медиатор, отразяващ метаболитни нарушения, който трябва да бъде открит, за да се избегне по-нататъшно влошаване. Следователно, при всички затлъстели деца със затлъстяване трябва да се извърши основна чернодробна диагностична оценка за NAFLD, включително чернодробна сонография и анализ на серумните чернодробни ензими. Като терапия от първа линия се препоръчва промяна на начина на живот, за да се избегнат съпътстващите заболявания, свързани със затлъстяването.

Наличност на данни и материали

Наборите от данни, използвани и/или анализирани по време на настоящото проучване, са достъпни в анонимизирана и обобщена форма от съответния автор при разумно искане.