Лора Маккейб

Мичигански държавен университет, Катедра по физиология, Катедра по радиология, Изследователски център за биомедицински образи, Биомедицинска физическа научна сграда, 567 Wilson Road, East Lansing, MI 48824

пробиотична

Робърт А. Бритън

Медицински колеж Baylor, Катедра по молекулярна вирусология и микробиология, Alkek Center for Metagenomics and Microbiome Research, One Baylor Plaza, Houston, Texas 77030, (713) 798-6189, [email protected]

Нараянан Парамесваран

Мичигански държавен университет, Катедра по физиология, Биомедицинска физическа научна сграда, 567 Wilson Road, East Lansing, MI 48824, (517) 884-5115, ude.usm@wsemarap

Резюме

Последният напредък в нашето разбиране за това как чревният микробиом допринася за здравето и болестите генерира голям интерес към разработването на стратегии за модулиране на изобилието от микроби и/или тяхната активност за подобряване на цялостното човешко здраве и предотвратяване на патологии като остеопороза. Костта е орган, за който е известно, че червата регулира отдавна чрез усвояване на калция, ключовия костен минерал. Ясно е обаче, че модулацията на червата и неговия микробиом може да повлияе на костната плътност и здравина при различни животински модели (риба зебра, гризачи, пиле) и хора. Това се демонстрира в проучвания за отстраняване на микробиома чрез антибиотично лечение или използване на микробни условия без микроб, както и в проучвания, модулиращи активността и състава на микробиома чрез пребиотично и/или пробиотично лечение. Този преглед ще обсъди последните събития в тази нова и вълнуваща област.

Въведение

Неотдавнашният напредък в начина, по който микробните общности, населяващи човешкото тяло, допринасят за здравето и болестите, генерира голям ентусиазъм за използването на микробите за подобряване на човешкото здраве. Въпреки че микробите колонизират по-голямата част от човешкото тяло, чревната микробиота е най-големият консорциум, свързан с хората и е получил лъвския дял от вниманието в изследванията на микробиомите. Свързването на променените микробни общности със заболявания, които са пряко свързани с червата, като затлъстяване, диабет и възпалителни заболявания на червата, са широко проучени както при животински модели, така и при хора. Въпреки това става все по-ясно, че чревната микробиота играе важна роля в здравето на места, отдалечени от червата, включително кожата, белите дробове, артериите и костите.

Костта е орган, за който е известно, че червата регулира отдавна чрез усвояване на ключовия костен минерал, калций. Все повече изследвания показват, че има допълнителни начини за регулиране на здравето на костите, включително микробиома. Редица изследователски групи са изследвали ролята на микробиома и неговите ефекти върху костите, използвайки различни подходи, фокусирайки се върху 1) директни изменения на микробиотата, 2) лечение с пребиотици за подбор за растеж на определени бактерии в стомашно-чревния тракт и 3 ) лечение с пробиотици за директно доставяне на полезни бактерии в стомашно-чревния тракт. Тук преглеждаме тези проучвания, като се фокусираме върху това как чревната среда може да повлияе на здравето на костите.

1. Микробиомен ефект върху костите

Стомашно-чревният тракт може да се разглежда като тръба от „външната страна“, минаваща през тялото, която позволява на организма да вземе проби от околната среда и да поеме хранителни вещества. В допълнение към храната, „отвън“ включва чужди клетки и частици, като бактерии, вируси и гъбички, които влизат в тялото и могат да заемат микробиома в червата. Чревната микробиота играе множество важни роли в здравето на хората и животните и по този начин е посочена като забравен орган (1,2). Микробиомът на червата, определен като колективен генетичен материал на микробиотата, съдържа приблизително 3-8 милиона уникални гена, което разширява генетичния капацитет на хората с> 100 пъти (3,4). Въпреки че по-голямата част от работата е фокусирана върху микробиотата на дебелото черво, всички участъци на червата са колонизирани с микроби с нарастваща плътност, преминаващи от дванадесетопръстника към дисталното дебело черво. Дебелото черво съдържа

10 12 -10 13 бактерии на грам изпражнения; Ясно е, че имаме много повече бактерии, населяващи чревния ни тракт, отколкото клетките в тялото ни. Някои от дейностите, предоставяни от тези общности, включват узряване и регулиране на имунната система, храносмилане и освобождаване на основни хранителни хранителни вещества, подкрепа на чревната бариерна функция и способността да потискат патогенната инвазия. Освен това микробите допринасят за производството на около 10-35% от метаболитите, открити в урината и изпражненията (5,6). Това допълнително подчертава голямото въздействие на микробиотата върху здравето на животните и хората.

Доскоро ролята на микробиотата и терапевтичните бактерии в костната физиология и здраве беше до голяма степен игнорирана. Малко проучвания са директно тествали как бактериалните популации въздействат върху костите, въпреки че са предложени някои често срещани теми. Три основни области, в които микробиотата се изследва за нейното въздействие върху костите, са усвояването на хранителни вещества (калций и фосфат), имунната регулация и директните ефекти чрез производството на малки молекули като серотонин или подобни на естроген молекули. Въпреки че има няколко съобщения за отделни бактерии (обикновено пробиотици), влияещи върху множество аспекти на костната физиология, ние сме далеч от разбирането на сложното взаимодействие между чревната микробиота и здравето на костите.

Докато са публикувани проучвания, доказващи, че пробиотиците и пребиотиците могат да повлияят на здравето на костите, най-прякото доказателство, че чревната микробиота взаимодейства с гостоприемника за модулиране на костната плътност, идва от проучване, сравняващо мишки без микроби с животни, които обикновено са настанени при условия, насърчаващи типична чревна общност (обозначена като конвенционално повдигната или CONV-R) (7). Без микробни мишки имаше 50% увеличение на фракцията на обема на трабекуларната кост на бедрената кост и увеличена кортикална кост в сравнение с животните CONV-R. Хистоморфометрията демонстрира, че животните с CONV-R са имали увеличен брой остеокласти на площ от кост в сравнение с животни без микроби (7), което предполага повишена катаболна активност на костите в присъствието на чревна микробиота.

2. Пребиотични ефекти върху костите

Чревната дисбиоза, определена като промяна в микробната екология на червата до нездравословно състояние, е свързана със заболявания и загуба на костна маса. Докато започваме да разбираме промените в микробния състав, свързани с дисбиозата, функционалните промени са далеч по-малко разбрани. Бактериите изразяват различни гени, които могат да бъдат модулирани в отговор на промените в околната среда. Много от тези гени кодират ензими, участващи в производството на метаболити като късоверижни мастни киселини (SCFA, т.е.: бутират), верижни мастни киселини, производни на жлъчните киселини и витамини. Генерирането на метаболитни продукти чрез бактериално действие зависи от наличността на субстрата. Тези субстрати са частично осигурени от пребиотици и следователно пребиотиците са критични компоненти, които могат да се използват за модифициране на вида метаболити, произведени от чревната микробиота.

В допълнение към промените в костната архитектура и минерализация, важни са мерките за действителната здравина на костите. Пребиотиците, като FOS, повишават здравината на костите в няколко проучвания с гризачи, включително в OVX модели (43). По същия начин, GOS дозата в зависимост увеличава силата на пищяла и бедрената кост на плъх (44,45). В допълнение, Anoecthochilus formosanus, билка с пребиотик, и инулин също увеличават здравината на костите при 12-седмични плъхове OVX (46). Този ефект върху здравината на костите се наблюдава при липсата на значителна промяна в обема на костите, което предполага, че пребиотиците могат да променят свойствата на извънклетъчния матрикс.

По отношение на ефектите на пребиотиците върху костната обмяна, няколко проучвания показват, че пребиотиците могат да повлияят на активността на остеобластите и/или остеокластите, като отговорът вероятно зависи от състоянието и използвания пребиотик. Някои проучвания показват, че образуването на кост се увеличава. Например, агаве фруктани и инулин повишават серумните нива на остеокалцин при женски мишки 6 седмици след лечението (23). Комбинация GOS/FOS, дадена с калций, увеличава костната минерализация и плътност, и по-важното, подобрена повърхност на остеобластите (47). За разлика от тях, инулинът и FOS намаляват съотношението на костна резорбция към образуване при плъхове OVX (26). По същия начин, 4-седмични FOS или DFAIII намаляват маркерите за резорбция при плъхове с гастректомия (25). В съответствие с последните проучвания с гризачи, рандомизирано интервенционно проучване при жени след менопауза (средна възраст 61 години) показва, че 24-месечното краткосрочно лечение с FOS намалява маркерите на костния обмен на серум и урина (42).

Проучвания, изследващи оптимални пребиотични лечения за здравето на костите, комбинират пребиотици с други полезни за костите съединения/дейности. Например, лечението с FOS (в продължение на 70 дни) максимизира ефекта от лечението със соев изофлавон върху КМП при плъхове OVX, правейки ефективна най-ниската доза изофлавон от 10 ug/g/ден. Комбинацията също усилва ефектите върху здравината на костите при дози от 20 ug/g/ден и повече. Този ефект изглежда се дължи на намаляване на костната резорбция, а не на повишено костно образуване (43). Друго проучване изследва ефекта от упражненията с лечение с DFAIII върху здравето на костите. Комбинацията доведе до още по-голямо увеличение на съдържанието на феморален калций, силата и общата КМП (48). Взети заедно, някои пребиотици са по-ефективни от други и някои комбинации от пребиотици и/или функционални храни показват дори по-големи ефекти, отколкото когато се прилагат самостоятелно. Вариациите между проучванията могат да се дължат на разлики в дозата, възрастта, продължителността на лечението и/или щам на модела на гризачи и произход и пол.

Пребиотиците могат също да променят микробиомния състав, което може да повлияе на производството на SCFA и да промени здравето на костите. Известно е, че съединения като FOS и GOS увеличават дела на бифидобактериите в стомашно-чревния тракт (44,45). Доказано е, че инулинът и FOS променят броя на бактериалните видове както в проксималната, така и в дисталната част на червата, значително увеличавайки бифидобактериите, лактобацилите (само проксималните черва) и еубактериите, като същевременно намаляват клостридиите в дисталните черва (51). Смята се, че стимулирането на нивата на бифидобактериите води до увеличаващото им се разцепване на конюгатите на изофлавон, за да се получат техните метаболити, като по този начин се увеличава бионаличността на фитоестрогените (т.е. даидзеин). Пряка връзка между промените в чревния микробиом, предизвикани от пребиотици, и повишаването на костната плътност все още не е открита, но е област на активни изследвания.

3. Пробиотични ефекти върху костите

Думата „пробиотици“ първоначално е измислена като антоним на „антибиотици“. Бактериалните видове, които сега са признати за пробиотици, се използват от древни времена за използване в сирене и за ферментация на продукти. През годините дефиницията на пробиотиците е усъвършенствана и сега се определя като „живи микроорганизми, които, когато се прилагат в подходящи количества, могат да осигурят определени ползи за здравето на гостоприемника“ (52). За техните пробиотични ефекти са използвани бактерии от родовете Lactobacillus, Bifidobacterium, Escherichia, Enterococcus и Bacillus. В допълнение, дрождите (Saccharomyces) са били използвани като пробиотик. Обикновено пробиотиците се предлагат като концентрирани култури в млечни продукти (например кисело мляко) или като инокуланти в храни на млечна основа или като хранителни добавки под формата на прах, капсули или таблетки. Съвсем наскоро те са добавени към неконвенционални продукти като паста за зъби, сладолед и бира. Как пробиотиците въздействат на здрави и болни животни и хора е област на интензивни изследвания и интерес за широката общественост. Като се има предвид, че пробиотиците са лесно достъпни в хранителните магазини под формата на кисело мляко и други хранителни продукти, които са част от ежедневния прием на храна, пробиотиците се тестват при различни условия, включително здравето на костите.

Проучванията също са се опитали да проверят дали комбинация от пробиотици с пребиотици, известна още като синбиотици, може да е от полза за здравето на костите по-добре от едната или от другата. Например, пробиотик (Bifidobacterium longum), даван със или без брашно Yacon (пребиотик), повишава съдържанието на костни минерали при плъхове, въпреки че здравината не се влияе значително (69). Важното е, че ефектът на пребиотика беше значително увеличен от пробиотика. Трябва обаче да се отбележи, че пробиотикът сам по себе си осигурява значителна полза за съдържанието на костни минерали дори без пребиотика.

В допълнение към моделите на гризачи и домашните птици, ефектите на пробиотиците върху здравето на костите са тествани и при модели на риба зебра. Интересното е, че добавянето на L. rhamnosus към нормалната микрофлора на зебра води до по-бързо калциране на гръбначния стълб (74). Това е свързано със стимулиране на системата на инсулиноподобен растежен фактор (IGF) от L. rhamnosus. Би било интересно да се тества дали тези ефекти върху системата IGF се наблюдават и при гризачи и хора. В различни проучвания е показано, че L. rhamnosus регулира гени, участващи в образуването на остеоцити чрез MAPK1/3 път при риби Зебра, осигурявайки допълнителен молекулярен механизъм (75).

Заключения

Има много изследвания, подкрепящи ролята на червата и неговия микробиом в регулирането на костната плътност и здравето. Директната модулация на количеството присъстващи бактерии (чрез използване на антибиотици, мишки без микроби), както и добавяне на бактериални субстрати (пребиотици) и добавяне на полезни бактерии (пробиотици) могат да повлияят на мерките за здравето на костите и метаболизма на калция. Все още има какво да научим относно нашето разбиране за сигналните пътища, които свързват микробиома и червата със здравето на скелета. Бъдещите проучвания трябва да бъдат насочени към идентифициране на механизмите, чрез които микробиомът регулира дейностите на остеобластите и остеокластите като средство за разработване на бъдещи природни методи за лечение на остеопороза. Предвиждаме, че модулацията на взаимодействието между червата и микробиома за подобряване на здравето на костите ще играе важна роля в човешкото здраве и ще позволи на лекарите да намалят зависимостта от настоящите фармакологични интервенции за остеопороза (които могат да имат нежелани странични ефекти).