Преглед на естриол: Клинични приложения и потенциално биомедицинско значение

Катедра по OB/GYN, Медицински факултет на Университета в Индиана, САЩ

потенциално

Катедра по педиатрия, Медицински факултет на Дейвид Гефен в UCLA, САЩ

Катедра по OB/GYN, Медицински факултет на Университета в Индиана, САЩ

Катедра по OB/GYN, Медицински факултет на Университета в Индиана, САЩ

Резюме

Клиничното значение и биологичното значение на естриол (Е3), един от трите основни човешки естрогена, са представени в този преглед. Въпреки че първоначално има ограничени терапевтични показания, изследванията демонстрират полезността на E3 като биомаркер за скрининг за заболяване, за изследване на плацентарната функция и като ново лекарство за хуманна употреба. Текущите изследвания допълнително изследват потенциала на E3 като диагностично и терапевтично средство.

Ключови думи

естриол, бременност, биомаркер, естроген

Въведение

Естрогените са естествени ендогенни хормони с различни физиологични действия. Естриолът (Е3) е доминиращ естроген по време на бременност и се секретира главно от плацентата [1]. Е3 тестовете за плацентарна или фето-плацентарна функция се използват широко при високорискови бременности, за да се предскаже неблагоприятен фетален изход [2]. Използва се също като част от хормонална заместителна терапия в Обединеното кралство и Европейския съюз, но се използва по-малко поради съображения за безопасност в САЩ и Канада [3]. Целта на този преглед е да се обърне внимание на биологичните и фармакологичните свойства и клиничната полезност на Е3.

Образуване и метаболизъм

Естриол (3,16,17 трихидрокси 1,3,5-естриен, Е3) е изолиран за първи път от Едуард Аделберт Дойзи през 1923 г. в университета Сейнт Луис. Наричан от Doisy теелин, Е3 е изолиран заедно с други два естрогенни женски полови хормона, известни сега като естрон и естрадиол от урината, получена от бременни жени. E3, подобно на другите два естрогена, е 18 въглероден стероид (C18H24O3), но се отличава с това, че е 16-хидроксилиран [5] (Фигура 1).

Фигура 1. Химичната структура на естриола: С18.З.24О3

Е3 е най-слабият от трите основни естрогена по отношение на свързването с естрогенните рецептори. При небременни жени в пременопауза Е3 възниква главно като продукт на метаболизма на естрадиола и естронеина в черния дроб. В малки количества се синтезира и в яйчника от вътрешната обвивка и гранулираните клетки на яйчниковите фоликули и жълтото тяло [6,7].

Е3 от фетален произход произхожда изключително от 16-хидроксилирането на дехидроепиандростерон (DHEA) или DHEA сулфат (DHEAS) във феталния черен дроб и се метаболизира от стероидна сулфатаза в плацентата. DHEA претърпява ароматизация от ароматазния ензим (CYP19) в синцитиотрофобластите на плацентата, докато кръвта тече от концептуса към майката (Фигура 2). Поради хемохориалната природа на плацентата, повече от 90% от естриола, образуван в синцитиотрофобласта, постъпва в майчината циркулация [8].

Фигура 2. Биосинтез на естриол. Майката осигурява холестерол на плацентата, който го превръща в прогестерон за освобождаване в майчината и феталната циркулация. При плода прогестеронът се превръща в дехидрепандростерон (DHEA) или дехидроепиандростерон сулфат (DHEAS) от феталната зона на надбъбречните жлези. DHEA/DHEAS след това се превръща в 16-OH DHEA/16-OH DHEAS във феталния черен дроб. След това този стероид отива в плацентата и се ароматизира до естриол, основният естроген, секретиран от плацентата като неконюгиран естриол (uE3). В майчината циркулация Е3 се транспортира до черния дроб, където се конюгира (cE3) в други форми (80% -90%)

A

Б.

Фигура 3. Плазмени нива на неконюгиран естрон, естрадиол и естриолин бременност при хора.

Веднъж в майчината циркулация, Е3 се транспортира до черния дроб. Черният дроб на майката бързо конюгира Е3 от ензима глюкуронилтрансфераза, за да го направи по-разтворим във вода за отделяне с урината. Около 80-90 процента от Е3 циркулира като глюкурониден конюгат и 10-15 процента като неконюгиран Е3 (uE3) [6,9]. Майчиният полуживот на uE3 е от 20 до 30 минути. По време на бременност средната концентрация на Е3 в урината се увеличава постепенно до 12-та гестационна седмица и след това се увеличава по-бързо до термина, с характерен скок, предшестващ началото на раждането [10].

Екскрецията на естриол с урина при небременни жени варира между 0,02-0,1 mg/24 часа, докато при бременни жени в близко бъдеще диапазонът е между 50-150 mg/24 часа [11]. Плазмените концентрации на естриол и други естрогени се увеличават с напредването на бременността при хората [1] (Фигура 3). Докато E3 се произвежда чрез конюгация на uE3, когато е в кръвообращение на майката, uE3 се произвежда почти изцяло от фетоплацентарната единица и следователно е по-чувствителен показател за здравето на плода [12]

Адаптиран от Фигура 3-28 от Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Hauth JC, Rouse DJ, Spong CY: Williams Obstetrics, 23-то издание.

Функционално значение и клинични приложения

Функционалните и физиологични роли на Е3 не са напълно изяснени [13-15]. Е3 е естроген с кратко действие, който има много по-нисък афинитет към алфа и бета естрогенните рецептори, отколкото естронът и естрадиолът. Той се отделя бързо от активирания естрогенен рецептор [16]. Тъй като индуцирането на ендометриална митоза изисква дългосрочно взаимодействие, естриолът не причинява ендометриална пролиферация. Неговите краткосрочни взаимодействия обаче са способни да предизвикат естрогенни ефекти във вагиналния епител, включително увеличаване на междинните и повърхностните вагинални клетки [17].

По време на бременност се предлага хормонът да регулира маточно-плацентарния кръвен поток и плацентарната васкуларизация [18]. Нещо повече, тестовете E3 се използват за оценка на фетоплацентарната функция от началото на 60-те години [19] и са компонент на настоящите серумни маркери за фетални аномалии.

Тест за естриол по време на бременност

Е3 се използва при скрининг на акушерски популации за неблагоприятни резултати от бременността от 1960 г. [20]. Е3 може да се измерва в майчината кръв или урина и се използва като маркер за пренатален биохимичен скрининг за здраве и благополучие на плода (Таблица 1) и помага при диагностицирането на множество вродени аномалии.

маса 1. Използването на uE3 при клинична или пренатална диагностика [68]

Серум 3 × от средната гестационна възраст

Или с абсолютна стойност> 2,1 ng/ml

Тризомия 18 и 21 (част от Quad тест)

Вродена надбъбречна хиперплазия

Х-свързана иктиоза (синдром на съседен ген)

Първична или вторична фетална надбъбречна недостатъчност

* При жени, които иначе са скрининг отрицателни в четворния тест.

Докато майчиният серум uE3 като единичен маркер има слаба прогностична сила, включването му подобрява прогностичната стойност на възрастта на майката и AFP при скрининг за синдром на Даун [21]. Следователно uE3 е компонент както на тройните, така и на четворните серумни антенатални скринингови тестове за хромозомни и вродени аномалии [22]. Тройният екран измерва серумни концентрации на алфа фетопротеин (AFP), човешки хорионгонадотропин (hCG) и неконюгиран E3, докато четириядреният екран включва и свързания с бременността плазмен протеин A (PAP-A). Тези тестове могат да се извършват в началото на 2-ри триместър за откриване на анеуплоидия и други фетални аномалии, като дефекти на нервната тръба [23]. Нивата на uE3 са необичайно ниски при тризомия 21 (синдром на Даун) [22,24] и тризомия 18 (синдром на Едуард) [25].

Серумът на майката uE3 намалява през втория триместър на бременността в случаи на ограничаване на растежа на плода [26]. Серийните измервания на uE3 на урина и серум, по-малки от 0,75 кратни на медианата между 30 и 42 гестационна седмица, са свързани със значително ограничаване на растежа на плода [27]. Майките, които носят плодове с ограничен растеж, имат серумни нива на Е3, които са около половината от нормалното ниво [28-30]. В допълнение, проучванията за асоциация корелират ниските нива на Е3 в началото на втория триместър с феталната смърт [31], а ниските нива на UE3 през първия триместър са свързани със загуба на бременност [32,33]

Е3 също е проучен във връзка с други перинатални клинични приложения. Е3 се покачва приблизително 4 седмици преди началото на раждането. Високото ниво на uE3 или внезапното повишаване на нивата на uE3 при майките са потенциални маркери за предстоящо раждане [34] и множество проучвания изследват потенциалното използване на uE3 като биомаркер за прогнозиране на началото на раждането [35-37]. Не е установено обаче, че е надежден маркер нито за предсказване на началото на раждането, нито кога да се предизвиква раждането. Неотдавна възраждането на интереса се случи при разглеждането на Е3 като маркер за преждевременно раждане [38]. Продължават изследванията относно ролята на Е3 като биомаркер за реакцията на плода към различни състояния на бременността [39-41].

Терапевтични приложения

В рандомизирано, плацебо контролирано проучване, лечението на жени в постменопауза с Е3 ежедневно (2-4 mg) показва значителна способност за лечение на горещи вълни [42,43]. Също така, Е3 намалява спешността и изтичането на урина [44] и честотата на инфекциите на пикочните пътища [45-47]. В допълнение, Е3 насърчава възстановяването на нормалната вагинална флора и подобрява вагиналната атрофия при жени в менопауза без свързани ендометриални странични ефекти [48,49]. Освен това е отбелязано, че Е3, използван в схеми на хормонозаместителна терапия, подобрява костната плътност [50,51], без да влияе отрицателно върху липидите [52-54], чернодробната функция [55,56], тъканите на гърдата [57,58] или кръвта налягане [42].

Интересното е, че е установено, че лечението с Е3 подобрява клиничните симптоми на множествена склероза и намалява церебралните лезии. Същите церебрални лезии се увеличават по размер, когато лечението е спряно и намаляват при рестартиране на лечението [59]. Друго клинично изпитване при мъже установи, че в сравнение с плацебо Е3 подобрява симптомите на енцефаломиелит, заболяване, което споделя много характеристики с множествена склероза [60]. Предложеният механизъм е, че производството на възпалителни цитокини се намалява чрез лечение с Е3, докато антителата към автоантигена, отговорни за демиелинизацията или разрушаването на нервите, се увеличават [60,61]. Друг предполагаем механизъм е, че при концентрация, съответстваща на късната бременност, Е3 инхибира производството на азотен оксид от микроглиални клетки, активирани в отговор на възпалителни цитокини [62]. Резултатите от изследванията също така предполагат, че Е3 намалява експресията на Т-клетките на матричната металопротеиназа-9, която е отговорна за процеса на демиелинизация [63]. По този начин Е3 може да допринесе за лечение на някои възпалителни или неврологични състояния.

Измервания на естриол

Поради флуктуираща и пулсираща секреция на Е3, дневни вариации и краткия му полуживот, тестването за Е3 в един момент от серум или слюнка е неточно. Най-точният начин за оценка на естриола е чрез 24-часово събиране на урина [64]. Въпреки това събирането на урина за тази цел е неудобно. Въпреки че серумът и плазмата E3 са широко използвани за тестване на E3, венепункцията за кръвни тестове изисква посещения в клиника и може да бъде болезнена и стресираща. Слюнченият Е3 също е привлекателна цел за изследване на биомаркери по време на бременност. Dullien et al. подчертава биологичната полза от измерването на слюнчените концентрации на Е3 при бременни жени. Плазмата Е3 циркулира в състояние, свързано с протеини [65], докато слюнченият Е3 е мярка за uE3, която е биологично активната фракция на циркулиращия хормон. Общите предимства на използването на слюнка срещу серум Е3 са многобройни: слюнката може да бъде получена неинвазивно, стабилна е по време на транспортиране и измерванията на Е3 в слюнката са силно възпроизводими [66,67].

Обобщение

Естриолът е опора на настоящите стратегии за определяне на фетални аномалии чрез скрининг на серума на майката. Използва се като извънкласен компонент на терапиите за лечение на симптоми на менопауза. Въпреки че естриолисът е компонент на няколко биоидентични формулировки за заместителна хормонална терапия, нито FDA, нито Health Canada одобряват или регулират тези терапии. В момента се провеждат и проучвания за тестване на ефикасността на тази молекула като маркер за различни отговори на плода към състояния на бременността. Естриолът може да е важен за безброй диагностични, скринингови и терапевтични приложения.