Кореспонденция на: Орхан Вели Озкан, доцент, Катедра по обща хирургия, Медицински факултет, Университет Сакария, Adnan Menderes Caddesi, Saglik Sokak No. 193, Sakarya 54187, Турция. moc.liamtoh@nahroilev

клиничен

Телефон: + 90-532-3417440 Факс: + 90-264-2552105

Резюме

Интрахепаталната холестаза на бременността (ICP) е обратимо специфично за бременността холестатично състояние, характеризиращо се с пруритус, повишени чернодробни ензими и повишени серумни жлъчни киселини. Започва обикновено в края на втория или третия триместър и бързо отзвучава след раждането. Честотата е по-висока в южноамериканските и скандинавските страни (съответно 9,2% -15,6% и 1,5%), отколкото в Европа (0,1% -0,2%). Етиологията е многофакторна, където генетичните, ендокринните и екологичните фактори си взаимодействат. Резултатът от майката обикновено е доброкачествен, докато феталните усложнения като преждевременно раждане, оцветяване с меконий, фетален дистрес и внезапна вътрематочна фетална смърт не рядко водят до значителна перинатална заболеваемост и смъртност. Показано е, че урсодезоксихолевата киселина е най-ефективното терапевтично средство с доказана безопасност и ефикасност. Управлението на ICP се състои от внимателно проследяване на тестовете за чернодробна функция на майката и нивата на серумните жлъчни киселини в допълнение към оценката на благосъстоянието на плода и навременното раждане след завършване на феталната белодробна зрялост. Този преглед се фокусира върху настоящите концепции за ICP, базирани на последните литературни данни и представя актуализация по отношение на диагностиката и управлението на този предизвикателен проблем.

Основен съвет: Интрахепаталната холестаза на бременността (ICP) е уникално чернодробно разстройство по време на бременност, характеризиращо се с пруритус, повишени чернодробни ензими и серумни жлъчни киселини. Обикновено се появява през третия триместър и се разтваря бързо след раждането. Честотата варира между 0,1% -15,6% в различните географски региони на света. Генетичните, хормоналните и екологичните фактори взаимодействат в нейната етиопатогенеза. Значителната честота на перинатална заболеваемост-смъртност го прави един от най-загрижените акушерски звена за акушер-гинеколозите и специалистите по критични грижи. Навременната диагностика и експертното мултидисциплинарно управление на бременни жени с ICP са задължителни, за да се осигури благоприятен резултат от майката и плода.

ВЪВЕДЕНИЕ

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ

ICP е значително по-често в популациите от Южна Азия (0,8% -1,46%) и Южна Америка (напр. Чили и Боливия) (9,2% -15,6%) [8]. В Европа разпространението се оценява на 0,1% до 0,2%, с по-висока честота в скандинавските страни (1,5% в Швеция) [9]. Установено е, че напредналата възраст на майката (> 35 години), мултипаритетността, семейното групиране (напр. По-голямото разпространение в Mapuche), историята на ICP при предишна бременност и историята на употребата на орални контрацептиви са свързани с повишена честота на ICP [3, 11,15]. Съобщава се, че честотата на рецидивите е между 40% -60% и варира по интензитет при следващи бременности по случаен начин [2,15,16].

ЕТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗА

Етиологията на ICP е многофакторна и включва генетични, хормонални и екологични фактори [3,4,14,16].

Доказано е, че естрогените и прогестероновите метаболити играят роля в патогенезата на ICP.

Болестта обикновено се появява през третия триместър на бременността, когато производството на естроген достигне максималните си нива. Разпространението на ICP е пет пъти по-голямо при многоплодна бременност, която е свързана с по-високи нива на естрогени в сравнение с едноплодна бременност [5]. ICP е подобна на холестатичната ситуация, която е доказана при някои жени, използващи орални контрацептиви с високо съдържание на естроген. Високото ниво на естроген при генетично предразположени индивиди може да предизвика интрахепатална холестаза чрез нарушена сулфация и транспорт на жлъчни киселини [6].

Ролята на прогестерона по отношение на патогенезата на ICP изглежда все още не е изяснена. Пациентите с ICP може да са представили селективен дефект в секрецията на сулфатирани метаболити на прогестерона в жлъчката поради генетичния полиморфизъм на каналикуларните транспортери за стероидни сулфати или тяхното регулиране [17].

Семейно групиране, наличие на етнически и географски вариации и наскоро демонстрирани мутации в генно кодиране на хепатобилиарни транспортни протеини показват генетично предразположение в ICP [5,18].

Съобщава се, че ICP-асоциираният ген се намира в р23 областта на хромозома 2 [19].

Генетичното предразположение може да доведе до променен състав на клетъчната мембрана на жлъчните пътища и хепатоцити, както и последваща дисфункция на жлъчните каналикуларни транспортери [9]. Мутации в чернодробния фосфолипиден транспортер (MDR3/ABCB4), аминофосфолипиден транспортер (ATP8B1/FIC1) и помпата за износ на жлъчна сол (BSEP/ABCB11) са открити при пациенти с ICP [2,5,6,8,9,18, 20-24].

Клас III мултирезистентност P-гликопротеини (MDR3/ABCB4) са каналикуларни фосфолипидни транслокатори, действащи в жлъчната екскреция на фосфатидилхолин. ABCB4 мутациите след загуба на каналикуларен MDR3 протеин са свързани с ниски нива на фосфолипиди в жлъчката и висок индекс на насищане на жлъчния холестерол [24].

Помпата за износ на жлъчна сол (BSEP/ABCB11) е член на суперсемейството на ATP-свързващата касета и основният транспортер, отговорен за секрецията на жлъчна сол от хепатоцитите в жлъчката при хората [24].

Високите нива на GGT са показани при повечето ICP субекти с MDR3 мутации, докато BSEP мутациите са постулирани в случаи с нисък GGT [25]. Комбинираните варианти на MDR3 и BSEP мутации могат да бъдат свързани с тежка фенотипна експресия на ICP.

Генетична вариация в ATP8B1, която кодира фосфатидилсерин флипаза FIC1, е идентифицирана в малък брой случаи на ICP [5].

Установено е също, че плацентарната експресия на други транспортери на жлъчни киселини (например OATP1A2, OATP1B1 и OATP1B3) е понижена в ICP, което показва потенциална роля в патогенезата на ICP [26].

Профилите на експресия на плацентарния ген на случаи на ICP също разкриват, че основните регулаторни гени са включени главно в имунния отговор, VEGF сигналния път и G-протеиновия рецепторен сигнал, което предполага съществени роли за имунния отговор и ангиогенезата в патофизиологията на ICP [27].

Floreani et al [25] предполагат, че системата GABA има активна роля в патофизиологията на ICP, след като в тези случаи се установи повишена регулация на гена GABRA2. Същите изследователи демонстрираха регулирането на KIFC като потенциално защитен механизъм за противодействие на увеличените жлъчни соли [25].

ICP-свързани единични нуклеотидни полиморфизми в ксенобиотичния рецептор, прегнан Х рецептор (кодиран от NR1I2), са идентифицирани при жени от Южна Америка [5]. Установено е, че хомеостазата и транспорта на жлъчните киселини в хепатоцитите са строго регулирани от ядрения хормонален рецептор, фарнезоиден X рецептор, кодиран от NR1H4. Четири редки хетерозиготни варианта на фарнезоиден X рецептор са описани в ICP [5].

Последните постижения в откриването на фетална ДНК в майчината плазма разкриха нови доказателства относно корелацията на тази фетална ДНК в майчината кръв с редица акушерски усложнения. Yi et al [28] демонстрират, че повишени циркулиращи хиперметилирани RAS-асоциации домейни семейство 1, изоформ A (RASSF1A) генни последователности могат да се използват като диагностичен маркер за ICP [28].

Факторите на околната среда, като географски и сезонни условия, могат да предизвикат ICP при генетично чувствителни индивиди [6]. По-голям брой случаи през януари може да предполагат по-висока честота на ICP през зимата [6,7]. Сезонните вариации на заболяването се дължат на диетични фактори, свързани с високите нива на мед на майката и ниските нива на селен и цинк [17]. Въпреки някои данни, посочващи потенциалната роля на дълговерижната мононенаситена мастна киселина ерукова киселина и ниските нива на селен по отношение на етиопатогенезата на ICP, както и на селена, действащ като кофактор на редица ензими в окислителния метаболизъм в черния дроб, определената роля на селена в жлъчната секреция все още не е изяснена, поради което са необходими допълнителни изследвания [15,17,29,30].

Доказано е, че ICP е свързано с лош перинатален изход и повишен риск от преждевременно раждане, фетален дистрес и внезапна вътрематочна фетална смърт. Въпреки че патофизиологията на феталния риск все още не е изяснена, повишаването на потока на жлъчните киселини при майката и фетала и намаления фетален капацитет за елиминиране на жлъчните киселини през незрелия фетален черен дроб, в допълнение към променената функция на плацентата, изглежда са отговорни за нарушената фетална -транспорт на жлъчна киселина при майката при ICP [5]. Тези явления допринасят за излишното натрупване на хидрофобни жлъчни киселини, които са хепатотоксични във феталното отделение. Нарушеният фетално-майчин транспорт на жлъчните киселини през плацентата и неспособността на плода да отделя холева киселина води до натрупване на жлъчни киселини и фетална кардиотоксичност, като по този начин причинява фетална дисритмия и внезапна вътрематочна смърт на плода [31].

Етиопатогенетичният механизъм на преждевременното раждане при ICP все още предстои да бъде изяснен [1]. Предполага се, че повишените нива на жлъчните киселини стимулират миометриалните контракции и увеличават биоактивността на окситоцина, предизвиквайки преждевременно раждане [11,33]. Освен това, повишената секреция на простагландин и модифицираният синтез (трансформация на 16α-хидроксилат дехидроепиандростерон в естрадиол) могат да бъдат свързани с индукцията на раждането.

Хеморагичните усложнения поради дефицит на витамин К могат да допринесат за феталната смъртност.

Тъй като е трудно да се предскаже изхода на плода чрез стандартни тестове за сърдечно наблюдение на плода, най-добре е да се достави плодът веднага щом се потвърди феталната белодробна зрялост.

КЛИНИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ

ICP се характеризира с лек до тежък сърбеж, започващ след 30-та гестационна седмица, който обикновено се разтваря в рамките на 48 часа след раждането на плода [12]. Често се генерализира по дланите и ходилата и се влошава през нощта. Кожният обрив характерно липсва, с изключение на екскориации поради надраскване [5-7]. Жълтеницата е необичайна при ICP, но може да се развие 1-4 седмици след появата на сърбеж, с честота 14% -25% [1]. Безсъние, умора, анорексия, неразположение, загуба на тегло, дискомфорт в епигастриума, стеаторея, дължаща се на малабсорбция на мазнини, и тъмна урина са другите симптоми и признаци, свързани с ICP [15,29,34].

Диагнозата ICP изисква изключване на други клинични единици, които са включени в диференциалната диагноза на холестаза и чернодробно заболяване. При диференциалната диагноза трябва да се вземат предвид вирусен хепатит, автоимунно чернодробно заболяване, камъни в жлъчния мехур, тумори на хепатобилиарния тракт и редица причини с повишени чернодробни ензими, определени за бременността (напр. Прееклампсия, синдром на HELLP и остър мастен черен дроб) [15,29,35].

маса 1

Обобщено е фармакологичното лечение на интрахепатална холестаза на бременността

Фармакологичен агентМеханизъм на действиеДозиранеКлинични ефектиРиск от бременност
Урсодезоксихоликова киселинаХидрофилна жлъчна киселина, която замества повече цитотоксични жлъчни киселини15 mg/kg на ден или 500 mg два пъти дневноПодобрява сърбежа, намалява повишените чернодробни ензими и нивата на жлъчните киселини, подобрява изхода на плода° С
Предпазва жлъчните пътища чрез детоксикация на хидрофобни жлъчни киселиниБезопасна употреба при бременност, без странични ефекти
CholestyramıneСвързва жлъчните соли и прекъсва тяхната ентерохепатална циркулация и увеличава фекалната им екскреция8-16 g/dНамалява сърбежа без ефект върху биохимичните параметри и изхода на плода° С
Не се вкусва, запек
Дефицит на мастноразтворим витамин
S-аденозил метионинВлияе върху състава и течливостта на хепатоцитните мембрани1000 mg/денЛекува сърбеж вариабилно° С
Увеличава метилирането и жлъчната екскреция на хормонални метаболити
ДексаметазонПотиска производството на естроген в плода, намалявайки нивата на жлъчните киселини12 mg/денПо-малко ефективен при намаляване на сърбежа и нивата на жлъчните киселиниБ.
ФенобарбиталИндуцира чернодробни ензими за намаляване на жлъчните киселини2-5 mg/kg на ден през устатаНамалява сърбежа с 50%, няма благоприятни ефекти по отношение на лабораторните тестове, няма промяна в изхода на плода° С
АнтихистаминиУправлява сърбежа чрез антихистаминови ефекти25-50 mg/dНамалява сърбежа, няма ефект върху чернодробните ензими и изхода на плода° С

Напоследък се предполага, че урсодезоксихолевата киселина (UDCA) (500 mg два пъти дневно или 15 mg/kg на ден) е най-ефективното лечение за ICP [10,35,50,51]. UDCA е естествено хидрофилна жлъчна киселина. Той стимулира детоксикацията на хидрофобните жлъчни киселини и защитава жлъчните пътища. UDCA намалява високите нива на холева киселина, като същевременно увеличава нивата на хенодезоксихолевата киселина, възстановявайки намаленото съотношение глицин/таурин [9,10]. UDCA намалява нивата на холевата киселина и хенодеоксихолевата киселина в амниотичната течност чрез възстановяване на транспорта на жлъчна киселина на майката и плацентата. Той проявява защитна роля за хепатоцитите и холангиоцитите срещу токсичните ефекти на жлъчните киселини [22] и е показан като кардиопротективен за плода срещу токсичните ефекти на жлъчните киселини [8]. Не се съобщава за нежелани ефекти при майката или плода по отношение на употребата на UDCA в ICP, което показва, че безопасното му използване през третото тримесечие [34,52]. Защита срещу увреждане на жлъчните пътища от хидрофобни жлъчни киселини, заместване на хепатотоксични жлъчни киселини, имунна модулация, цитопротекция чрез предотвратяване на апоптоза, холеретична активност и стимулирана секреция на потенциално хепатотоксични съединения от черния дроб (като по този начин инхибира абсорбцията на повече цитотоксични жлъчни киселини) са предложени като механизми на действие, които UDCA представя [5-7,22].

Холестираминът свързва жлъчните соли, прекъсва тяхната ентерохепатална циркулация и увеличава фекалната им екскреция. Клиничните данни от променлив брой проучвания показват, че въпреки подобрената майчина заболеваемост, холестираминът не коригира нарушените биохимични параметри и осигурява по-добър фетален изход [53]. Не е вкусен, изисква често дозиране (8-16 g/ден) и причинява запек. Холестираминът може да причини малабсорбция на диетични липиди и мастноразтворими витамини, особено витамин К, като по този начин води до потенциален риск от предродилно и следродилно майчино кървене [53]. Витамин К (10 mg/d) трябва да се използва през цялата бременност, за да се избегнат онези хеморагични усложнения [36].

S-Adenosyl-L-метионинът е основният предшественик на глутатион и донор на метилова група, участващ в синтеза на фосфатидилхолин. Той не само влияе върху състава и течливостта на плазмените мембрани на хепатоцитите, но също така увеличава метилирането и жлъчната екскреция на хормонални метаболити. Доказано е вариативно лечение на сърбеж (1000 mg/ден), с отпадане при жълтеница [35,54].

Някога фенобарбиталът се е считал за алтернативна терапевтична възможност за ICP, но може да облекчи сърбежа само в 50% от случаите и не е показал благоприятни ефекти по отношение на лабораторните параметри [9].

Доказано е, че високите дози дексаметазон (12 mg/d) действат при корекция на холестатичните симптоми и лабораторни находки [55]. Доказано е, че е по-малко ефективен при намаляване на жлъчните киселини и билирубина и е неефективен при облекчаване на сърбеж [55].

Антихистамини (напр. Хидроксизин, 25-50 mg/ден, прометазин, хлорфенирамин и терфенадин) могат да се използват за облекчаване на сърбежа чрез техните успокояващи ефекти, особено в случай на нощен сърбеж [36].

Воден крем с 1% ментол може да помогне за облекчаване на сърбежа [14].

Рифампин е показан като ефективно средство за облекчаване на сърбежа в 77% от случаите в неотдавнашен мета-анализ [56].

Предполага се, че плазмаферезата е полезна при лечението на тежка холестаза, но в няколко случая не реагира на медицинско лечение [15,57].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ICP е уникално чернодробно разстройство по време на бременност. Генетичните, хормоналните и екологичните фактори изглежда взаимодействат в нейната етиопатогенеза, въпреки че определената етиология все още остава неясна. Представено е като диагноза на изключване въз основа на предполагаеми клинични и лабораторни данни, показващи чернодробно разстройство, определено за бременност. Облекчаването на опустошителните симптоми на сърбеж при майката, предотвратяване на антенатални и интрапартални хеморагични усложнения, осигуряване на стриктно наблюдение на майката и фетала, за да се избегнат фетални усложнения (т.е., а именно фетален дистрес, внезапна вътрематочна фетална смърт и преждевременно раждане) са основите на управлението на ICP. UDCA е най-добрият наличен терапевтичен агент, с доказана безопасност и ефикасност за облекчаване на сърбежа и възстановяване на ненормални нива на серумни жлъчни киселини и тестове за чернодробна функция. Бързата и правилна диагноза с подходяща медицинска намеса е задължителна за подобряване на прогнозата на плода. Необходими са по-нататъшни мащабни клинични изпитвания със строг научен дизайн, за да се създаде всеобхватен подход, основан на доказателства за установяване на стратегии за управление на ICP.

Бележки под линия

Конфликт на интереси: Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.

Отворен достъп: Тази статия е статия с отворен достъп, избрана от вътрешен редактор и изцяло рецензирана от външни рецензенти. Той се разпространява в съответствие с лиценза Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), който позволява на другите да разпространяват, ремиксират, адаптират, надграждат тази работа с нетърговска цел и да лицензират техните производни произведения при различни условия, при условие че оригиналната творба е цитирана правилно и употребата е нетърговска. Вижте: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Рецензията започва: 27 януари 2015 г.

Първо решение: 10 февруари 2015 г.

Статия в пресата: 17 април 2015 г.

P- Рецензент: Arias J, Gong J, Sazci A, Zhang X S- Редактор: Qi Y L- Редактор: Rutherford A E- Редактор: Ma S