Андреас Пфюцнер

1 IKFE - Институт за клинични изследвания и развитие, Майнц, Германия

2 Университет за приложни науки, Райнбах, Германия

Биргит Вилхелм

1 IKFE - Институт за клинични изследвания и развитие, Майнц, Германия

Томас Форст

1 IKFE - Институт за клинични изследвания и развитие, Майнц, Германия

3 Университетска болница, Катедра по ендокринология, Майнц, Германия

Резюме

Диабетът тип 2 се превърна в голяма тежест за здравните системи в световен мащаб. Сред лекарствата, одобрени за това показание, глимепирид и розиглитазон са придобили значително значение при рутинната употреба. Докато глимепирид стимулира секрецията на β-клетки и води до намаляване на стойностите на кръвната глюкоза, розиглитазон активира PPARγ и подобрява инсулиновата резистентност на съдовите и метаболитно активните клетки. Следователно комбинацията от двете лекарства може да бъде интересен подход за подобряване на гликемичния контрол и намаляване на сърдечно-съдовия риск. Фиксирана комбинация от двете лекарства е одобрена за клинична употреба в САЩ и ЕС. Комбинацията от глимепирид и розиглитазон обикновено се понася добре и използването на фиксирана комбинация може да доведе до подобрено придържане на пациентите към терапията им. Целта на този преглед е да се оценят клиничните данни, публикувани за тази комбинация, които изглежда представляват удобен начин за получаване на терапевтични цели при пациенти със захарен диабет тип 2.

Въведение

Диабетът тип 2 е водеща причина за заболеваемост и смъртност в много страни и броят на случаите в момента се приближава до пандемични пропорции (Zimmet et al 2001). Пациентите с двата вида захарен диабет имат повишен риск от фатални сърдечно-съдови събития. Около 75% от пациентите с диабет тип 2 умират от макросъдови усложнения, но само 35% от пациентите с диабет тип 1. Тази значителна разлика е свързана с инсулинова резистентност и β-клетъчна дисфункция, основните нарушения при диабет тип 2 (Pickup and Williams 2002). Инсулиновата резистентност води до повишена активност на β-клетките, а нарушаването на функцията на β-клетките е последвано от влошаване на продукта на секреция на β-клетките, което води до секреция на инсулиновия предшественик проинсулин. Докато проинсулинът има само около 10% –20% от понижаващата кръвната захар активност на инсулина, той има сравними ефекти върху индукцията на адипогенеза (Pfützner et al 2006b). Последователният растеж на мастната тъкан обаче е придружен от хормонален модел на секреция, който влошава инсулиновата резистентност (Фигура 1). С напредването на прогресията на заболяването се секретира още повече проинсулин, за който е известно, че допринася за повишения сърдечно-съдов риск чрез индуциране на секреция на плазминогенов активатор тип I (PAI-I), което последователно води до увреждане на фибринолизата (Schneider et al 1992; Pfützner и др. 2004).

клиничните

Връзката на инсулиновата резистентност, β-клетъчната дисфункция, затлъстяването и свързаните с тях усложнения.

С предимно използваните в момента терапии, диабет тип 2 изглежда е постоянно прогресиращо заболяване и монотерапията може да продължи приблизително 5–10 години, преди по-нататъшното повишаване на HbA1c да посочи изискването за по-интензивни режими на лечение. На този етап ще бъде въведено второ перорално антидиабетно лекарство, за да се увеличи ефикасността на терапевтичния подход. Един от подходите може да бъде комбинацията от SU и TZD, за да се възползват от синергичните терапевтични действия и на двата класа лекарства.

Обосновка за комбинацията

Глимепирид [1-р - [[2- (3-етил-4-метил-2-оксо-3-пиро-линия-1-карбоксамидо) етил] фенил] сулфонил] -3- (транс-4-метилциклохексил) урея ] е сулфонилурейно лекарство, което стимулира β-клетъчната секреция чрез свързване с 65 kDa β-клетъчен рецептор, което води до намаляване на свързването на глюкоза/хексокиназа с поринови протеини и увеличаване на експресията на иРНК на глюкокиназа. Химичната структура е показана на фигура 2. Най-големите ефекти се проявяват през първите 4 часа след приемането и дози от 1–8 mg обикновено се дават преди или със закуска. Екстра-панкреатичните ефекти изглеждат подобни на тези на други SU (McCall AL 2001). Неблагоприятните сърдечно-съдови ефекти на SUs, напр. Увеличаване на индуцираното от диазоксид отваряне на KATP-канал, промени в сегмента на ST и повишаване на кръвното налягане, са по-слабо изразени при глимепирид, отколкото при глибенкламид (Langtry and Balfour 1998). Чрез увеличаване на β-клетъчната продукция, глимепиридът понижава нивата на кръвната глюкоза и HbA1c, основните цели за лечение при лечението на диабет тип 2. Последните проучвания описват допълнителен PPARγ-стимулиращ ефект на глимепирид и индукция на ендотелен синтез на NO, което прави глимепирида най-интересният кандидат за SU за комбинация с TZD (Fukuen et al 2005; Ueba et al 2005).

Химични структури на глимепирид и розиглитазон.

Обосновката за фиксираната комбинация е синергичният ефект на двете вещества чрез различни начини на действие върху повишените нива на глюкоза в кръвта и потенциалът, че наблюдаваните противовъзпалителни ефекти на розиглитазон на съдово ниво могат да коригират очакваното отрицателно влияние на SU върху хронично съдово възпаление.

Ефикасност и поносимост на фиксираната комбинация от глимепирид и розиглитазон

Фиксираната комбинация от розиглитазон е наскоро одобрена за клинична употреба. Идеята за производство на фиксирана комбинация от розиглитазон със сулфонилурейно лекарство идва от резултатите от минали клинични изпитвания, проведени с лекарствата, дадени като отделни таблетки. Преглед на важните публикувани изследвания по тази тема е даден в Таблица 1 .

маса 1

Преглед на клиничните проучвания за прилагане на комбинация от розиглитазон и SU лекарство в сравнение с повишаване на SU при пациенти, които не са се справили с ниска доза SU терапия

Комбинация Розиглитазон + Размер и продължителност Резултати Референции
Добавяне на розиглитазон
Глипизидn = 340 26 седмициПо-добри HbA1c и FPG с комбинацията срещу надглаждане само на глипизид. Повече комбинации от хипогликемични събития и лек оток. Пациентите с комбинацията са наддали значително повече тегло, отколкото само със SU.Kerenyi et al 2004
Гликлазидn = 471 26 седмициПо-добри HbA1c и FPG с комбинацията срещу надглаждане на само гликлазид. Повече хипогликемични събития и отоци при комбинацията. Пациентите с комбинацията са наддали значително повече тегло, отколкото само със SU.Baksi et al 2004
Глибенкламидn = 227 2 годиниПо-добри HbA1c и FPG с комбинацията срещу повишаване на титлата само на глибенкламид. Сравнима честота на хипогликемични събития. По-лек оток при комбинацията. Пациентите с комбинацията са наддали значително повече тегло, отколкото само със SU.Rosenstock et al 2005, Herman et al 2005
Глимепиридn = 391 30 седмициПо-добри HbA1c и FPG с комбинацията срещу повишаването на само глимепирид. Повече комбинации от хипогликемични събития и лек оток. Пациентите с комбинацията са наддали значително повече тегло, отколкото само със SU.Rosenstock et al 2005
Глимепиридn = 174 26 седмициПо-добри HbA1c и FPG с комбинацията (с повишаване на розиглитазон) срещу глимепирид самостоятелно. Подобряване на маркери за възпалителен риск, инсулинова резистентност и β-клетъчна функция само в рамената на розиглитазон. Сравнима честота на хипогликемични събития. По-лек оток при комбинацията. Пациентите с комбинация от 8 mg наддават значително повече тегло, отколкото само със SU.Hamann et al 2003, Pfützner et al 2006a
Добавяне на глимепирид
Глимепиридn = 40 26 седмициПо-добри HbA1c и FPG с комбинацията при пациенти с неуспешна монотерапия с розиглитазон. Няма увеличаване на хипогликемичните епизоди или други нежелани събития.McCluskey et al 2004

Съкращения: FPG, плазмена глюкоза на гладно; HbA1c, хемоглобин A1c; SU, сулфонилурейно производно.

Проучвания, сравняващи комбинацията розиглитазон/SU срещу монотерапия с SU

Докато ползата от добавянето на розиглитазон към сулфонилурейните лекарства първоначално беше показана преди няколко години спрямо продължаване на съществуващата терапия при европейски, американски и азиатски пациенти (Wolffenbüttel et al 2000; Vongthavaravat et al 2002; Yang et al 2003; Zhu et al 2003), поредица от контролирани клинични проучвания сравняват добавянето на розиглитазон към различни сулфонилурейни продукти в ниска доза (глибенкламид, гликлазид, глипизид и глимепирид) с повишаване на съответните SU лекарства при пациенти в ранен стадий на заболяването (вж. По-долу).