Колеж по фармация Сейнт Луис, Сейнт Луис, Мисури

фармакотерапия

Кореспонденция

Ребека Браг, PharmD, BCPS, 4588 Parkview Place, Сейнт Луис, МО 63110. Тел: 314‐446‐8185; Факс: 314‐446‐8500; Имейл: [email protected]

Колеж по фармация Сейнт Луис, Сейнт Луис, Мисури

Колеж по фармация Сейнт Луис, Сейнт Луис, Мисури

Кореспонденция

Ребека Браг, PharmD, BCPS, 4588 Parkview Place, Сейнт Луис, МО 63110. Тел: 314‐446‐8185; Факс: 314‐446‐8500; Имейл: [email protected]

Колеж по фармация Сейнт Луис, Сейнт Луис, Мисури

Ребека Браг и Ерика Кренедж съществено допринесоха за събирането и интерпретирането на данни, изготвиха и преработиха съдържанието, одобриха окончателната версия на ръкописа и се съгласиха да отговарят за всички други аспекти на работата.

Резюме

Предназначение

За да се подчертае разпространението и въздействието на затлъстяването в Съединените щати и да се предоставят на медицински специалисти медицински сестри преглед на възможностите за фармакотерапия за лечение на лица с наднормено тегло и затлъстяване.

Източник на данни

Извършен е изчерпателен преглед на литературата, като се използват множество бази данни, включително PubMed, MEDLINE и Ovid. Ключовите думи, използвани за получаване на подходящи статии, включват затлъстяване и наркотици, или орлистат, топирамат/фентермин, лоркасерин, бупропион/налтрексон и лираглутид.

Заключения

Затлъстяването е преобладаващо заболяване, като повече от две трети от американците се считат за наднормено тегло и една трета са със затлъстяване. Затлъстяването излага пациентите на повишен риск от много съпътстващи заболявания, които оказват влияние върху здравето на пациентите, както и върху общественото здраве. Понастоящем има пет одобрени лекарства за хронично лечение на затлъстяването, две от които са одобрени през 2014 г. Тези фармакологични терапии са опции за подпомагане на загуба на тегло при пациенти със затлъстяване или такива с наднормено тегло с допълнителни рискови фактори.

Последици за практиката

НП могат да помогнат на пациентите, борещи се с теглото си. С новите възможности за фармакотерапия има възможност да добавите към диетата и упражненията, за да постигнете повишена загуба на тегло. Намаляването на затлъстяването потенциално би облекчило тежестта върху здравната система, както в социално, така и в икономическо отношение, и би подобрило качеството на живот на пациентите.

Въведение/предистория

Затлъстяването е тясно свързано с диабет тип 2 (T2DM), хипертония (HTN), коронарна болест на сърцето, инсулт, дислипидемия, обструктивна сънна апнея (OSA), камъни в жлъчката, безплодие, депресия, както и много видове рак (NIH NHLBI, 1998 ). Оценките показват, че разходите за лечение, свързани със затлъстяването, са близо 10% от годишните медицински разходи на САЩ (Finkelstein, Trogdon, Cohen & Dietz, 2009). Средно хората със затлъстяване харчат с 42% повече за здравеопазване, като по-голямата част от разходите за лечение на заболявания, свързани със затлъстяването.

Американската сърдечна асоциация (AHA), Американският колеж по кардиология (ACC) и Обществото за затлъстяване (TOS) издадоха насоки за управление на пациенти с наднормено тегло и затлъстяване, като предоставиха конкретни препоръки относно оценка, интервенции в начина на живот и бариатрична хирургия; обаче предостави малко прозрение за фармакотерапията (Jensen et al., 2014). По времето, когато са били написани насоките, само един агент, орлистат, е одобрен от Администрацията по храните и лекарствата (FDA). От 2012 г. четири нови агента, лоркасерин (Belviq), топирамат/фентермин (Qsymia), бупропион/налтрексон (Contrave) и лираглутид (Saxenda), са получили одобрение от FDA (Eisai, 2012; Novo Nordisk, 2015; Takeda, 2014; Vivus, 2014). Ендокринното общество публикува насоки за клинична практика за фармакологично управление на затлъстяването, насърчаващи използването на одобрена от FDA фармакотерапия при пациенти, които не могат да постигнат трайна загуба на тегло с интервенции в начина на живот (Apovian et al., 2015). Те също така насърчават практикуващите да избират лекарства, които имат благоприятен профил на тегло при лечение на съпътстващи заболявания при пациенти със затлъстяване/с наднормено тегло.

Фармакотерапията е одобрена за използване като допълнение към диетата и упражненията при възрастни с начален ИТМ ≥30 kg/m 2 или ≥27 kg/m 2 в присъствието на поне едно свързано с теглото коморбидно състояние, включително HTN, дислипидемия, T2DM, OSA и сърдечно-съдови заболявания (NIH NHLBI, 1998). Изборът на фармакотерапия трябва да бъде индивидуализиран въз основа на медицинската история на пациента, съпътстващите лекарства и предпочитанията. Нито едно лекарство няма да работи за всеки пациент; следователно предписващите трябва да са наясно с механизма на действие, потенциалните неблагоприятни ефекти и вероятните ползи за съветване на пациента и за постигане на общо решение относно избора на лекарство. Тази статия разглежда одобрените от FDA лекарства за хронично, ≥12 седмично лечение на затлъстяване.

Литературен преглед

Цялостно търсене, използващо бази данни PubMed, MEDLINE и Ovid, беше проведено от самото начало до 1 април 2015 г., за да се намерят дългосрочни,> 12 седмици, проучвания, изследващи лекарства, използвани самостоятелно или в комбинация за лечение на затлъстяване или тегло. Ключовите думи включват затлъстяване и наркотици, или орлистат, топирамат/фентермин, лоркасерин, бупропион/налтрексон и лираглутид. Включени са само клинични изпитвания на английски език, включващи над 100 човека. Библиографиите на статии бяха прегледани за други подходящи статии, които не са включени в първоначалното търсене. Всички включени препратки бяха публикувани между 1998 г. и 2015 г. Проучванията бяха изключени, ако опитите за индикация за затлъстяване са прекратени (т.е. флуоксетин) или ако лекарството е изтеглено от пазара (т.е. сибутрамин). В този преглед бяха включени пет лекарства (Таблица 1).

  • OTC, без гише; REMS, програма за оценка на риска и стратегия за смекчаване; Rx, рецепта; SNRI, инхибитори на обратното захващане на серотонин/норепинефрин; SSRI, селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин.
  • Аповиан и сътр. (2015), Eisai (2012), Vivus (2014), Takeda (2014), Novo Nordisk (2015).

Орлистат

Орлистат е най-старият фармакотерапевтичен агент за хронично затлъстяване, одобрен през 1999 г. Той е обратим инхибитор на липазните ензими в стомашно-чревния тракт, което води до намалена абсорбция на мазнини (Roche, 2012). Orlistat е одобрен като продукт, отпускан само по лекарско предписание, Xenical 120 mg капсули и като продукт без рецепта (OTC), Alli 60 mg капсули (Министерство на здравеопазването и хуманитарните услуги на САЩ, FDA, 2007). И двете версии с рецепта и OTC се приемат през устата три пъти дневно непосредствено преди хранене. Орлистат е проучен в 17 рандомизирани, плацебо контролирани клинични изпитвания (RCT), а средното намаление на теглото на участниците в орлистат 120 mg перорално три пъти дневно на 1 година варира от 3,9% до 10,2% (Derosa, Cicero, D'Angel, Fogari, & Maffioli, 2012; Kelley et al., 2002 - виж таблица S2). Значително намаляване на теглото също се наблюдава на 2 и 4 години (Torgerson, Hauptman, Boldrin, & Sjostrom, 2004).

В допълнение, орлистатът е свързан със значителни подобрения в сърдечно-съдовите рискови фактори, включително намаляване на систолното и диастоличното кръвно налягане (BP), общия и липопротеин с ниска плътност (LDL) и глюкозата на гладно след 1 година лечение (Zhou et al., 2012 ). И накрая, орлистат може да забави прогресирането до диабет при пациенти с поне един рисков фактор (Torgerson et al., 2004).

Поради механизма на действие на орлистат, повишената екскреция на неусвоени мазнини причинява значителни нежелани реакции от страна на стомашно-чревния тракт, включително фекална спешност, мазно зацапване, дискомфорт в корема и плоскост с отделяне (Таблица 1; Roche, 2012). Тези нежелани събития намаляват с хронична употреба и намаляване на приема на мазнини до

Lorcaserin

Lorcaserin има благоприятен профил на поносимост (Таблица 1). Степента на завършеност в горните проучвания варира от 55,4% до 69,5% с прекратяване поради нежелано събитие, свързано с лоркасерин, настъпващо при 7,1% -8,6% от пациентите в сравнение с 4,3% -6,7% от пациентите, лекувани с плацебо. Поради валвулопатия с предходни 5-HT2B агонисти за отслабване (т.е. фенфлурамин), Weissman et al. (2013) оценява риска от нова валвулопатия при пациенти, лекувани с лоркасерин и установява, че валвулопатия се наблюдава при 2,37% от пациентите на лоркасерин и 2,04% от пациентите на плацебо (RR 1,16; 95% CI, -0,46 до -1,13). Пациентите с диабет, приемащи лоркасерин, трябва да наблюдават за хипогликемия, тъй като рискът от хипогликемия може да възникне при до 29% от пациентите (Eisai, 2012). Поради активността на лоркасерин върху серотониновите рецептори, той трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, приемащи други серотонинергични агенти, поради риск от серотонинов синдром.

Фентермин/топирамат ER

Phentermine, симпатомиметичен амин аноректик, и топирамат с удължено освобождаване (ER), антиепилептично лекарство, е одобрен през 2012 г. (Vivus, 2014). Фентермин/топирамат се предлага в множество фиксирани дози и трябва да се титрира при започване и при спиране, за да се намали рискът от гърчове при рязко спиране (Таблица 1).

Увеличение на сърдечната честота се наблюдава при опити с фентермин/топирамат, особено при по-високи дози (56,1%) в сравнение с плацебо (42,1%; Gadde et al., 2011). Следователно сърдечната честота на пациента трябва да се следи. Топираматът носи потенциал за разцепване на устната кухина при потомството на жени, които забременеят по време на терапия. FDA създаде стратегия за оценка и намаляване на риска (REMS) за фентермин/топирамат, за да намали вероятността от бременност. Този REMS включва обучение на клиницист, което трябва да бъде завършено преди предписване, отпускане само чрез сертифицирани аптеки за продажба на дребно и по пощата, снабдяване на пациентите с образователни материали относно рисковете и необходимостта от използване на ефективна контрацепция плюс изходни и месечни тестове за бременност при жени от дете носещ потенциал (Vivus, 2014). Неблагоприятните ефекти (Таблица 1), особено когнитивните и психиатричните нежелани събития, се появяват в началото на лечението, зависят от дозата и обикновено отзвучават с прекратяване. Процент на прекратяване поради нежелани събития, съобщени в клиничните изпитвания, където 4,5% -16,7% за фентермин/топирамат и 3,1% -8,9% за плацебо.

Налтрексон SR/бупропион SR

Комбинацията от налтрексон, чист опиоиден антагонист, и бупропион, антидепресант, който инхибира обратното поемане на допамин и норепинефрин, беше одобрена като комбинирано средство с фиксирана доза за лечение на затлъстяване през септември 2014 г. Всяка таблетка съдържа 8 mg налтрексон и 90 mg бупропион. Дозите трябва да се титрират по една таблетка всяка седмица, докато се постигне обща дневна доза от 32 mg налтрексон и 360 mg бупропион, дадени в разделени дози (Таблица 1; Takeda, 2014).

Налтрексон SR/бупропион SR е изследван в различни RCT на Contrave Obesity Research (COR): COR-I, COR-II, модификация на COR-поведението (BMOD) и COR-диабет. Пациентите, включени в COR-I, COR-II и COR-BMOD, са на възраст 18-65 години, ИТМ 30-45 кг/м2 или 27-45 кг/м2 с кодиагноза на контролирана дислипидемия и/или HTN и даван налтрексон/бупропион или плацебо за 28–56 седмици (Apovian et al., 2013; Greenway et al., 2010; Wadden et al., 2011). Пациентите, включени в COR-диабет, са диагностицирани с T2DM, на възраст 18–70, BMI 27–45 kg/m 2, HbA1c между 7,0% и 10,0%, глюкоза на гладно 2013). Средното намаление на телесното тегло за групите за лечение с налтрексон 32 mg/бупропион 360 mg при COR-I, COR-II и COR-диабет варира от 5,0% до 6,4% на 56-та седмица (Apovian et al., 2013; Greenway et al. ., 2010; Hollander et al., 2013). Пациентите в проучването COR-BMOD получиха интензивна групова модификация на поведението, която се състоеше от седмични групови сесии, обширно обучение и проследяване относно приема на храна, физическата активност и планирането на храненето, в допълнение към фармакотерапията. На 56-та седмица средното намаление на телесното тегло е по-високо, отколкото при другите проучвания на COR, 5,1% при плацебо и 9,3% в групата на налтрексон/бупропион (стр 2013; Greenway et al., 2010; Hollander et al., 2013; Wadden et al., 2011).

Различни вторични крайни точки също бяха измерени в четирите споменати проучвания. Налтрексон/бупропион показа значителни подобрения в сравнение с плацебо за WC, триглицериди, липопротеин с висока плътност (HDL) холестерол и различни въпросници за качество на живот. Проучването COR-Diabetes показа, че налтрексон/бупропион също води до по-голямо намаляване на HbA1c в сравнение с плацебо (-0,6% спрямо -0,1%, стр 2014). Повече пациенти в групите на налтрексон/бупропион отпадат от проучванията поради нежелани ефекти, докато пациентите в плацебо групите евентуално са прекратени поради недостатъчна загуба на тегло. Гаденето е най-често срещаното нежелано събитие, наблюдавано при групите на налтрексон/бупропион (Таблица 1). Наблюдавани са и преходни увеличения на систоличния АН (SBP) и пулса за налтрексон/бупропион. В момента има предупреждение в кутия за повишен риск от мисли за самоубийство. Важно е да се титрира дозата при започване и да се избягва употребата на това лекарство при пациенти с анамнеза за гърчове, хранителни разстройства или такива с хронична употреба на опиоиди.

Лираглутид

Лираглутид е подобен на глюкагон аналог на пептид, който увеличава глюкозозависимата секреция на инсулин, намалява неподходящата секреция на глюкагон, забавя изпразването на стомаха и увеличава ситостта. Лираглутид първоначално е одобрен за лечение на T2DM в дози до 1,8 mg подкожно дневно (Novo Nordisk, 2013), а през декември 2014 г. е одобрен за лечение на затлъстяване в доза от 3,0 mg подкожно дневно (Novo Nordisk, 2015).

Използвайки обобщена информация от четирите проучвания SCALE, делът на пациентите, оттеглили се от изпитванията поради нежелани събития, е бил по-висок при лираглутид 3 mg (9,8%), отколкото при плацебо (4,3%; US FDA, 2014). Гаденето е най-честото нежелано събитие, което се наблюдава при 39,3% от пациентите, като диарията и запекът също се срещат често (Таблица 1). Има 12 потвърдени случая на панкреатит в групата на лираглутид (0,4%) и един случай в групата на плацебо (2015).

Клинични последици

Докато показанията за фармакотерапия са ясни, широкото използване на фармакотерапията при затлъстяване е ограничено. Тези бариери могат да бъдат приписани на много причини, включително ефикасност, разходи, идентифициране на подходящи кандидати за фармакотерапия и слаба ефективност с наличните преди това опции за фармакотерапия. Този преглед обсъжда наличната литература, оценяваща ефикасността на агентите, одобрени за хронично лечение. Доказано е, че дори умерената загуба на тегло, 5% –10%, може да подобри HbA1c, BP, LDL, HDL и триглицеридите, както и да има други различни ползи, свързани с болестта (Skolnik & Ryan, 2014). Освен това не всички пациенти могат да успеят при загуба на тегло чрез модификация на начина на живот, както е показано в проучването LOOK-AHEAD, където един от тримата участници не е успял да постигне 5% намаляване на телесното тегло с интензивно поведенческо консултиране, подмяна на хранене и стимули (Wadden et al ., 2009). Обосновката за тези лекарства е да се използва биология за засилване на поведението и подобряване на успеха на пациента.

Застрахователното покритие за тези лекарства е лошо и разходите, които не се предлагат, могат да бъдат значителни. Всички лекарства са с търговска марка и нямат налични генерични продукти за заместване, като орлистат се предлага само като извънборсово лекарство. С повече организации, признаващи затлъстяването като хронично заболяване и законодателни промени, фокусиращи здравните ресурси върху превантивни грижи, се надяваме, че обхватът на фармакотерапията на затлъстяването ще се подобри и ще бъде опция за повече пациенти.

Определянето на подходящи кандидати за лечение на затлъстяване и избора на агент може да се окаже друго предизвикателство. Разпознаването на съпътстващите заболявания на пациентите може да помогне за определянето на подходяща терапия (Таблица 1). Както бе споменато по-горе, много от лекарствата са показали значителни подобрения в мерките за гликемия и холестерол. Съпътстващите лекарства също трябва да се имат предвид; употребата на лоркасерин със серотонинергични агенти може да увеличи риска от серотонинов синдром (Eisai, 2012), а употребата на налтрексон/бупропион при пациент с хронична употреба на опиоиди може да доведе до отнемане на опиоиди (Takeda, 2014). Честотата на дозиране варира в зависимост от конкретните агенти, фентермин/топирамат се дозира веднъж дневно, докато орлистат се дозира три пъти дневно, което може значително да увеличи тежестта на хапчетата на пациента.

Безопасността е основна грижа, водеща до оттегляне или неодобрение на няколко лекарства за затлъстяване, включително най-скоро сибутрамин и римонабант. За тези нови агенти липсват дългосрочни данни за безопасност; обаче три от четирите наскоро одобрени продукта са на пазара за други показания в продължение на много години. Този факт наистина дава представа за потенциалните дългосрочни рискове с тези агенти, но не премахва необходимостта от дългосрочни проучвания за оценка на сърдечно-съдовите резултати. С изключение на лираглутид, опциите за фармакотерапия на затлъстяването са противопоказани при бременност с лечение с фентермин/топирамат, изискващи ежемесечни тестове за бременност в съответствие с програмата REMS (Vivus, 2014). Lorcaserin и фентермин/топирамат са контролирани вещества от списък IV, което означава, че са обект на допълнителни разпоредби.

Всички опити за четирите ново одобрени лекарства са спонсорирани от производителите на лекарства, като доказателство за одобрение от FDA. Понастоящем нямаме проучвания, оценяващи дългосрочната (> 2 години) ефикасност или безопасност на четирите нови агента. Ограничение с наличната литература е, че нямаме никакви проучвания „глава в глава“, сравняващи агентите или каквито и да било проучвания, използващи лекарствата в комбинация.

Затлъстяването засяга не само онези, които практикуват в първичната медицинска помощ, а въздействието на затлъстяването обхваща много субспециалности. Управлението на затлъстяването може да съответства на по-ниски нива на HTN, хиперлипидемия, T2DM и общи разходи за здравеопазване. Въз основа на необходимостта от мониторинг и потенциална корекция на дозите, пациентите, лекувани с фармакотерапия със затлъстяване, трябва да бъдат преоценявани най-малко на всеки 12 седмици. Затлъстяването е хронично заболяване и трябва да се третира като такова. Разглеждайки резултатите от проучването BLOOM, вероятно е показано хронично лечение с медикаменти, тъй като възстановяването на теглото при прекратяване е проблем (Smith et al., 2010).

Заключение

Възможностите за фармакологична терапия за лечение на затлъстяване нараснаха през последните няколко години. В момента има пет одобрени от FDA лекарства за хронично лечение. Литературата, разгледана в тази статия, показва ефикасността на тези средства при допустими пациенти, както и потенциалните вторични ползи за глюкозата, АН, холестерола и WC. Затлъстяването е хронично заболяване, което изисква мултиаспективен подход. Фармакотерапията е показана като допълнение към диета с намалено съдържание на калории и увеличаване на физическата активност. Терапията трябва да бъде избрана въз основа на предпочитанията на пациента, съпътстващите заболявания, както и страничните ефекти и профила на ефикасност.

Благодарности

Авторите биха искали да признаят и благодарят на Miranda Dimmerling, MSN, CNM, WHNP-BC, за нейното съдействие по време на процеса на ревизия на ръкописа.

Описание на името на файла
jaan12279-sup-0001-table.docx 26,8 KB Таблица S2. Проучвания за дългосрочна фармакотерапия на пациенти с наднормено тегло и затлъстяване.

Моля, обърнете внимание: Издателят не носи отговорност за съдържанието или функционалността на която и да е поддържаща информация, предоставена от авторите. Всички заявки (различни от липсващо съдържание) трябва да бъдат насочени към съответния автор на статията.