1 Катедра по фармакология, Медицински факултет, Universiti Kebangsaan Малайзия, 56000 Batu 9 Cheras, Куала Лумпур, Малайзия
2 Катедра по анатомия, Медицински факултет, Universiti Kebangsaan Малайзия, 56000 Batu 9 Cheras, Куала Лумпур, Малайзия
3 Катедра по фармакология, Медицински факултет, Universiti Teknologi Mara, 47000 Sungai Buloh, Selangor, Малайзия
4 декан, Медицинско училище, Международен медицински университет, 57000 Букит Джалил, Куала Лумпур, Малайзия
Резюме
1. Въведение
Метаболитният синдром (MetS), описан преди като синдром на инсулинова резистентност, смъртоносен квартет и синдром X, става все по-често срещан сред хората по целия свят. MetS обхваща различни рискови фактори, които включват повишено кръвно налягане (хипертония), повишено ниво на липидите (хиперлипидемия), повишено ниво на глюкоза на гладно (хипергликемия) и коремно затлъстяване [1, 2]. Нарастването на разпространението на приписваните компоненти на MetS причинява световна пандемия с последици както за клиничното, така и за общественото здраве [3]. Според Международната федерация по диабет през 2006 г. [4] приблизително 20-25% от възрастното население на света е засегнато от метаболитен синдром. MetS е основен фактор, допринасящ за развитието на диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания [4]. MetS се причинява от прекомерен хранителен прием и липсата на физически дейности, които могат да бъдат контролирани с течение на времето [5]. Други рискови фактори като възраст, етническа принадлежност и фамилна анамнеза обаче не могат да бъдат контролирани с течение на времето [5].
Фармакологични лекарства като инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ) за хипертония, статини за хиперлипидемия, метформин и глибенкламид за хипергликемия са успешно разработени и използвани за лечението на всеки компонент в Mets [6]. Трагично, поради различни странични ефекти, нежелани реакции и огромни разходи за лекарствата, настоящите разработки на лекарства се фокусират повече върху използването на биоактивни съединения от растения, тъй като те са относително евтини и се считат за безопасни за консумация без нежелани странични ефекти [7]. Фитонутриентите в растенията и плодовете като флавоноиди, антоцианини, танини и фенолни киселини са отговорни за тяхното лекарствено въздействие върху редица заболявания от главоболие до метаболитен синдром и рак [7].
Флавоноидът е вид биоактивно съединение, намиращо се в растенията в значителна част. Над 5000 флавоноиди са идентифицирани от различни растения, които са класифицирани в няколко групи, известни като антоксантини, флаванони, флаваноноли, флавани и флавони [8]. Проучванията показват, че тези флавоноиди са отговорни за различни фармакологични ефекти поради високата си антиоксидантна активност и в двете in vivo и инвитро системи [9]. Действието на антиоксидантната активност включва потискане на образуването на реактивни кислородни видове (ROS) чрез инхибиране на ензими или хелатиращи микроелементи, участващи в генерирането на свободни радикали [10, 11]. Тъй като флавоноидът не може да се произвежда от нашата телесна система, той трябва да се приема чрез диета.
Нарингинът (4 ', 5,7-трихидрокси флавонон-7-рамноглюкозид) е преобладаващ флаванонов гликозид (флавоноид), открит в много растения, главно в цитрусови плодове [12]. Съобщава се, че нарингинът показва различни фармакологични ползи като антиоксидантни, антимикробни, противовъзпалителни, антиапоптотични и антимутагенни дейности [13]. Отделно от това е доказано, че няма странични ефекти върху изследваните модели [14]. В допълнение, значението на нарингин е спечелило значително внимание при използването му като понижаващо холестерола и антиатерогенно средство в предишни проучвания върху животни. На този фон е извършен настоящият систематичен преглед за изследване на превантивните ефекти на нарингин и техния механизъм на действие в контекста на затлъстяването и метаболитния синдром.
2. Методология
2.1. Стратегия за търсене на литература
Този систематичен преглед е разработен и извършен чрез търсене на литература, проведено от 13 май 2017 г. до 20 септември 2017 г., като се използват статии и статии от бази данни като Ovid и Scopus. Тази стратегия за търсене е направена с помощта на комбинация от следните групи ключови думи (1) нарингин ИЛИ флаванон И (2) хипертония ИЛИ хиперлипидемия ИЛИ хипергликемия ИЛИ дислипидемия ИЛИ метаболитен синдром ИЛИ кръвно налягане ИЛИ кръвна глюкоза ИЛИ затлъстяване. Референтните списъци от извлечените доклади бяха търсени на ръка за потенциални допълнителни изследвания.
2.2. Критерии за включване и изключване
Изборът на статиите се основаваше на критериите за включване: Статиите бяха включени, ако отговарят на следните критерии: (1) оригинални статии с независими данни (2), докладващи за механизма и ефекта на нарингин върху хиперлипидемия, хипергликемия, хипертония и затлъстяване (3 ) статии от 2007 до 2017 г. и (4) статии, написани на английски от всяка държава. Статиите бяха изключени, ако бяха (1) статии за преглед, (2) статии, написани на друг език, (3) добавяне на друго съединение заедно с нарингин (4) статии, публикувани преди 2007 г., и (5) дублиращи се изследвания.
2.3. Извличане на данни
Двама автори провериха независимо заглавията и резюметата на всяко допустимо проучване. От избраните публикации бяха извлечени следните данни: размер на извадката; тип проба; година на обучение; използвана доза; продължителност на периода на лечение; наблюдавани резултати. Различията бяха разрешени чрез финална дискусия. Резултатите от ефекта на нарингина върху Mets са докладвани чрез измерване на общия липопротеин с ниска плътност (LDL), липопротеин с висока плътност (HDL), триглицериди (TG), общ холестерол (TC); систолично, диастолично и средно артериално налягане; глюкоза на гладно и инсулин; орален глюкозен толеранс; обиколка на талията и телесно тегло.
3. Резултати
3.1. Избор на статии
Общо 590 статии бяха идентифицирани от следните бази данни: 291 от Ovid и 299 от Scopus. Двама автори провериха независимо получените статии въз основа на заглавие и резюме. От това общо 25 статии, 12 от Ovid и 13 от Scopus, бяха извлечени за по-нататъшна оценка, тъй като те бяха свързани с нарингин и метаболитни заболявания. 2 дублирани статии, изброени в две или повече бази данни, бяха премахнати, тъй като се считаше само за една. Освен това бяха избрани 23 статии, след като бяха изключени дубликатите, а статиите, които не отговаряха на критериите за включване и изключване, бяха изключени. Избраните статии бяха изтеглени между 2007 и 2017 г., тъй като бяха считани за най-новите статии в рамките на едно десетилетие. И накрая, за този систематичен преглед бяха избрани общо 19 статии, тъй като те отговаряха на критериите за включване и изключване. Създадена е блок-схема, която представя избора на изследването, както е показано на фигура 1.
3.2. Характеристики на изследването
Въз основа на избраните статии от 2007 до 2017 г., 2 статии докладват за параметрите на затлъстяването, 5 статии за провокативните цитокини, 10 статии за оксидативен стрес, 7 статии за хиперлипидемия, 10 статии за хипергликемия и 3 статии за хипертония. Заедно с параметрите на Mets, от избраните изследвания бяха извлечени и други параметри. Избраните статии се състоят само от изследвания върху животни, където 16 от тях са използвали плъхове, 2 изследвания са използвали мишки и 1 проучване са използвали агнета. В допълнение към това, инвитро антиоксидантно проучване с използване на дипептидил пептидаза-4 (DPP-IV) и в силико Включени са и проучвания за докинг на водород, използващи проучвания с пробна версия Molegro Virtual Docker 4.1.0. Всички резултати от групата, лекувана с нарингин, са сравнени с контролна група или плацебо. Отделно от това, всички проучвания съобщават, че нарингинът като чисто съединение е закупен чрез външни доставчици и всяко проучване е използвало нарингин в различни дози и период на лечение върху неговия ефект върху Mets. В повечето съобщени проучвания, стрептозотоцин (STZ) Mets модел и диета с високо съдържание на мазнини (HFD) са прилагани на животните, за да се развие Mets. Създадена е обобщаваща таблица, която представя ефекта на нарингин върху Mets, както е показано в таблица 1.
, протеинът на топлинен шок-27 и -72 от нарингин отслабва инсулиновата резистентност, 3.3. Ефект на Нарингин върху затлъстяванетоПлъхове, лекувани с Naringin в продължение на 8 седмици, в доза от 95,4 ± 2,2 mg/kg/ден намаляват отлагането на мазнини в корема и отслабват увеличаването на коремната обиколка [7]. След лечение с 0,2 g/kg нарингин в продължение на 10 седмици, при мишки, хранени с висока диета, се наблюдава намаляване на телесното тегло, теглото на черния дроб, индекса на Lee и висцералната мазнина [15]. 3.4. Ефект на Нарингин върху хиперлипидемия3.5. Ефект на Нарингин върху хипергликемиятаЛечението с нарингин в доза от 40 mg/kg два пъти дневно в продължение на 10 дни значително намалява серумната дипептидил пептидаза-4 (DPP-IV) ензимна активност и произволни глюкозни концентрации с повишени нива на инсулин при мъжки плъхове албиноси. Въпреки това се наблюдава незначително намаляване на концентрациите на глюкоза на гладно [21]. Нарингин в доза от 50 и 100 mg/kg за 28 дни коригира нарушеното използване на глюкоза и нечувствителността към инсулин при плъхове с диабет. Освен това, нарингин при 100 mg/kg за 28 дни подобрява намаленото β-клетъчна функция при диабетични плъхове [19]. Добавянето на нарингин в доза от 50 mg/kg в продължение на 4 седмици значително подобрява повишения гликозилиран хемоглобин в кръвта (HbA1 3.6. Ефект на Нарингин върху хипертониятаЛечението с нарингин в доза от 40 mg/kg показва повишаване на систолното и диастоличното кръвно налягане на 15, 30, 45, 60 и 90 минути в сравнение с фалшиви плъхове. В допълнение, нарингин в доза от 80 mg/kg в продължение на 4 седмици показва значителен антихипертензивен потенциал чрез възстановяване на систолното и диастоличното кръвно налягане на 15, 30, 45, 60 и 90 минути в сравнение с фалшиви плъхове. Освен това, повишаването на средното артериално кръвно налягане е намалено с лечението на нарингин 80 mg/kg на 15, 30, 45, 60 и 90 минути в сравнение с фалшиви плъхове [28]. Нарингин в доза (250, 500 и 1000 mg/kg) значително потиска повишаването на систолното кръвно налягане след лечение в продължение на 4 седмици при спонтанно хипертонични плъхове [29]. Повишеното систолично кръвно налягане при плъхове, хранени с висока диета, беше намалено с лечението на нарингин в доза от 100 mg/kg в продължение на 8 седмици [7]. 3.7. Ефект на Нарингин върху оксидативния стрес4. ДискусияТози систематичен преглед разкрива полезни открития на нарингин при лечение на хипертония, диабет, дислипидемия и затлъстяване. Констатациите разкриват, че нарингинът е флавоноид, за който е доказано, че има положителен ефект върху затлъстяването, при което се наблюдава значително намаляване на телесното тегло, теглото на черния дроб, висцералната мастна тъкан, индекса на Лий и коремната обиколка. Отделно от това, нарингинът значително намалява хипертонията чрез потискане на систолното и диастоличното кръвно налягане. Освен това, нарингинът също намалява нивото на глюкозата, повишавайки нивото на инсулин на гладно чрез подобряване β-клетъчна функция, HbA1c и чернодробен гликоген значително. Нарингин също намалява LDL, TG, TC, NEFA и VLDL холестерол в плазмата и черния дроб, като същевременно намалява ензимната активност на HMG-CoA и ACAT, които са основни ензими в производството на холестерол. Освен това, нарингинът облекчава метаболитния синдром чрез способността му да извлича радикалите, което предотвратява атаката на радикалите върху липиди, аминокиселини, мастни киселини и ДНК основи. И накрая, нарингинът облекчава метаболитния синдром чрез регулиране на адипокини и провъзпалителни цитокини. Висцералното затлъстяване се определя като излишно телесно тегло, причинено от прекомерно отделяне на адипокини, което в крайна сметка повишава нивото на циркулиращите мастни киселини [4]. Според прегледа добавките с нарингин също намаляват отлагането на мазнини в корема, коремната обиколка, телесното тегло, индекса на Lee и висцералната мастна тъкан. Това може да се дължи на апоптоза на адипоцитите. Нарингинът би причинил повишаване на вътреклетъчния калций, което увеличава протеините, свързани с програмирана клетъчна смърт (калпаин и каспаза-12) [32]. Апоптозата на мастните клетки в адипоцитите може да помогне за загуба на тегло и в крайна сметка да намали затлъстяването. Хипертонията се определя като повишено кръвно налягане, което е основен рисков фактор за различни заболявания на ССЗ като атеросклероза, коронарна артериална болест, миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност и инсулт. Изследвания по целия свят показват, че диетите, богати на растения, са в състояние да предотвратят или лекуват усложненията на ССЗ [28]. Нарингинът като флавоноид има способността да се използва като антихипертензивно лекарство чрез своя антиоксидантен потенциал [28]. Въз основа на прегледа, нарингинът потиска повишаването на систолното кръвно налягане чрез значително потискане на повишеното ниво на метаболити на азотен оксид (NO). NO играе важна роля в регулирането на кръвното налягане (BP), където приличното количество NO е свързано с нормалната вазодилатация и BP. По този начин, намаляването на нивата на NO би довело до неуспех в релаксацията на гладката мускулатура, което води до намаляване на АН [33]. Освен това, нарингинът действа и като антихипертензивен потенциал чрез своята способност за извличане на радикали чрез увеличаване на активността на SOD и повишаване на експресията на SOD и GSH в бъбреците [28]. Нарингинът, освен директно облекчаване на метаболитния синдром, също предотвратява развитието на метаболитен синдром чрез инхибиране на оксидативния стрес и провъзпалителните цитокини. Оксидативният стрес е дисбаланс между производството на свободни радикали (ROS) и способността на организма да противодейства или детоксикира техните вредни ефекти чрез неутрализация от антиоксиданти [44]. Оксидативният стрес причинява липидна пероксидация поради повишената ROS, водеща до свръхпроизводство на MDA, който се използва като биомаркер [45]. Екстрактът от цитрусови плодове притежава големи количества флавоноиди и показва мощна активност на извличане на свободните радикали [46]. Това твърдение се подкрепя от [47], който посочва, че флавоноидите като нарингин и нарингенин са силни очистители на свободните радикали и ще предотвратят липидната пероксидация. Въз основа на този преглед, лечението с нарингин при диабетични плъхове значително повишава концентрациите на GST, CAT, SOD, GSH GSH-Px, T-AOC, NO и GPx при лекувани диабетични плъхове. Увеличаването на нивото на тази ендогенна антиоксидантна защитна система е в състояние да улавя свободните радикали, генерирани от клетъчния метаболизъм чрез даряване на водороден атом и чрез прекъсване на верижната реакция, която след това предотвратява радикалите да атакуват липиди, аминокиселини, мастни киселини, и ДНК бази [48, 49]. Провъзпалителните цитокини и адипокини играят критична роля за развитието на метаболитен синдром. Адипокини като лептин и адипонектин се секретират от мастните тъкани (ендокринен орган), които участват в метаболитната регулация и възпалителните процеси [50]. Дисрегулацията в мастната тъкан ще предизвика системно възпаление и инсулинова резистентност при пациенти със затлъстяване [50]. Провъзпалителни цитокини като TNF-α и IL-6 се произвеждат предимно от макрофаги, които се увеличават, за да представляват 40% от общите клетки в мастната тъкан [50]. Този преглед отчита значително повишени нива на възпалителни цитокини при плъхове, засегнати от диабет и затлъстяване. Въз основа на този преглед, лечението с нарингин значително намалява TNF-α, IL-6, нивото на лептин и резистин и значително повишава нивото на адипонектин. Тези резултати предполагат, че нарингинът може да намали или потисне биологичната активност и производството на проинфламаторните цитокини, които в замяна намаляват възпалението при плъхове. Изградена е обобщаваща таблица, която представя механизма на действие на нарингина при облекчаване на Mets, както е показано в таблица 2. Има няколко ограничения, идентифицирани от литературите. Чистотата на нарингина, използван в проучванията, не е посочена, с изключение на статия, в която се посочва, че чистотата на използвания нарингин е 88,9%. В допълнение към това, източникът на растителното съединение не е посочен в нито едно от проучванията, тъй като те могат да бъдат от цитрусови плодове ≥90% или от HPLC ≥95%. Различните източници и чистота на нарингин могат да доведат до различни резултати върху техните ефекти при потискане на Mets. В резултат на това възпроизвеждането на тези изследвания ще бъде трудно. Този преглед не включва доказателства от хора, тъй като до момента не е проведено изпитване за добавки при хора. Бъдещите проучвания, включващи хора, трябва да разгледат няколко аспекта на нарингина, включително неговата безопасност, фармакокинетика и фармакодинамичен профил. Към днешна дата тези доказателства при хората липсват. Въпреки това, с положителните ефекти при проучвания върху животни и клетки, си струва да продължат усилията за разработване на нарингин като алтернативен вариант за предотвратяване на MetS. 5. ЗаключениеНаправени са множество проучвания, за да се подчертае ролята на нарингина за облекчаване на клъстера от метаболитни заболявания. Констатациите разкриват, че нарингинът е флавоноид, за който е доказано, че има положителни ефекти върху хипертонията, хиперлипидемията, хипергликемията и затлъстяването. Въпреки това, дозата, използвана при проучвания върху животни, може да не доведе до подобен положителен ефект при хора; поради това понастоящем трябва да се дават препоръки за хранене за прием на чисто съединение нарингин. По този начин трябва да се проведат адекватни широкомащабни проучвания, като се използват орални добавки в различни дози за различна човешка популация, за да се потвърди ефектът му върху метаболитния синдром. Конфликт на интересиАвторите потвърждават, че тази статия няма конфликт на интереси БлагодарностиТози систематичен преглед беше подкрепен от Universiti Kebangsaan Malaysia [Номер на гранта FF-2017-156] и Universiti Teknologi Mara [Номер на гранта 600-IRMI/DANA 5/3/BESTARI (P) (013/2018). Препратки
Популярен
Те четат сега
|