Влезте с вашето потребителско име и парола

Главно меню

Влезте с вашето потребителско име и парола

Ти си тук

  • У дома
  • Архив
  • Том 82, брой 1
  • Профилактика на церебрална парализа при глутарова ацидурия тип 1 чрез диетично управление
  • Член
    Текст
  • Член
    информация
  • Цитат
    Инструменти
  • Дял
  • Отговори
  • Член
    метрика
  • Сигнали

Резюме

ЦЕЛИ Да се ​​изследват ретроспективно ефектите от лечението и клиничния резултат при 12 пациенти с глутарна ацидурия тип 1; и да се сравнят резултатите при 6 пациенти, диагностицирани в резултат на семеен скрининг с 6 пациенти, които са диагностицирани късно след симптоматично представяне.

глутарова

НАСТРОЙКА Националният център за наследствени метаболитни нарушения, Детската болница, Дъблин, Ирландия.

РЕЗУЛТАТ Четири от 6-те деца, открити при скрининг, са в нормално развитие, 1 е починало, а останалите 1 имат леки умствени увреждания. Всички 6 от късно диагностицираната симптоматична група са страдали от дискинетична церебрална парализа, а 5 са ​​починали.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Опитът от 50 години лечение на пациенти показва, че ранното интензивно лечение може да промени естествената история на това рядко заболяване.

Глутаровата ацидурия тип 1 трябва да се има предвид при диференциалната диагноза на дистонична/дискинетична церебрална парализа, макроцефалия и неслучайно нараняване

Братята и сестрите, по-възрастни и по-млади, трябва да бъдат проверени

При пациенти без симптоми, добавянето с 1 карнитин и интензивното диетично лечение с агресивно спешно управление води до благоприятен изход

  • глутарова ацидурия
  • дискинетична церебрална парализа
  • диетично управление

Статистика от Altmetric.com

Глутаровата ацидурия тип 1, автозомно-рецесивно наследствено метаболитно разстройство, е органична ацидемия и е описана за първи път от Goodman et al през 1975 г. Наскоро е публикуван изчерпателен преглед на това състояние.1 Състоянието е резултат от дефицит на митохондриалния ензим глутарил CoA дехидрогеназа, която е от съществено значение за пътя на разграждане на аминокиселините лизин, хидроксилизин и триптофан.2 3

Глутаровата, 3-хидроксиглутаровата и глутаконовата киселини се натрупват във физиологичните телесни течности и могат да се увеличат в урината, особено по време на остри заболявания. Тези киселини могат да бъдат открити чрез масова спектрометрия с газова хроматография в урината, цереброспиналната течност и серума.4-7 Обикновено има намаляване на серумните концентрации на карнитин, за които се смята, че са резултат от прекомерна загуба на глутарилкарнитин в урината и нарушена реабсорбция на свободен карнитин.

Генът, кодиращ ензима, е локализиран в хромозома 19p13.2 и са идентифицирани повече от 40 мутации.8 9 Някои пациенти реагират на рибофлавин. Глутаровата ацидурия тип 1 има редица клинични прояви. Децата могат да бъдат безсимптомни или да имат макроцефалия. Острата енцефалопатия, която се появява след леки заболявания или инфекции, е най-често срещаната форма. Може да присъстват неврологични признаци, като дискинезия на устната кухина и лицето, екстрапирамидни признаци, гърчове и забавяне на двигателната и речевата функция, въпреки че обикновено се запазват други интелектуални функции.

По време на заболяване или метаболитен дисбаланс могат да възникнат хипогликемия, ацидоза, кетоза и кетонурия. Понякога има съмнения за физическо насилие над деца поради наличието на субдурални изливи

Представяме 12 деца, шест от които са били безсимптомни и са били третирани агресивно, които в резултат са имали добър резултат. Това подкрепя хипотезата, че ранното лечение може да доведе до благоприятен неврологичен резултат.

Пациенти и методи

Дванадесет деца са диагностицирани с глутарова ацидурия тип 1 в Детската болница, Дъблин, Ирландия - шест са били симптоматични при представяне, а шест са открити в резултат на скрининг в семейството, тъй като други братя и сестри са били засегнати. Клинично се подозира диагноза и се откриват анормални органични киселини в урината чрез масова спектрометрия на капилярна газова хроматография. Състоянието беше потвърдено чрез ензимен анализ на активността на глутарил-КоА дехидрогеназата в култивирани кожни фибробласти чрез измерване на 14 CO2, освободени от (1,5-14 С) глутарил-КоА.12.

Подход към управлението

Управлението се състоеше от диетичен подход, използван в аминоацидопатиите, съчетан с агресивно управление при спешни състояния, причиняващи метаболитна декомпенсация, включително инфекции, имунизации и хирургия.

Основната диета се състоеше от синтетична протеинова напитка, която е с дефицит на аминокиселините лизин, хидроксилизин и триптофан. Това се използва с ограничен прием на естествен протеин (обикновена храна), който варира в зависимост от растежа, заболяването и др. Приемът на енергия също се коригира в зависимост от теглото и наличието на неблагоприятни фактори, като инфекция.

Общият прием на протеини варира от 1,5 до 3 g/kg телесно тегло/ден (диапазон на естествения протеин, 0,5–2 g/kg/ден; синтетичен протеин, 0,5–2 g/kg/ден; триптофан, 5–21 mg/кг/ден). Рибофлавин е даван, за да осигури адекватно снабдяване на кофактора с ензима (никой от нашите пациенти не е реагирал на рибофлавин). Тъй като се установи, че серумните концентрации на карнитин са ниски, той се замества орално или интравенозно (100–200 mg/kg/ден) и се проследяват серумните концентрации на карнитин. Ръстът на детето и обиколката на главата му се измерват редовно. Проведени са сериен краниален ултразвук, компютърна томография (CT) и ядрено-магнитен резонанс (MRI).

По време на остро заболяване или фина метаболитна декомпенсация, както е отразено от хепатомегалия, беше спазен протоколът за спешни случаи (таблица 1) - приемът на обикновен (естествен) протеин беше намален или спрян, но синтетичният протеин продължи. Използвайки орална и интравенозна глюкоза и липиди, енергийният прием се увеличава с 20-50%. За постигане на желания енергиен прием бяха необходими големи обеми течност, а за избягване на претоварване с течности бяха използвани диуретици. Приблизително две трети от енергията идва от въглехидрати; разтворим инсулин се изисква периодично за контрол на хипергликемията. Балансът на електролитите и течностите се следи щателно, с подходящи добавки с калий и натрий. Висока доза 1 карнитин (200 mg/kg) се прилага интравенозно. Естественият протеин се възобновява (обикновено след 24–48 часа) и се увеличава постепенно, за да се предотврати дефицит на протеин.

Лечение на глутарова ацидурия тип 1

Клинични резултати

СИМПТОМАТИЧНИ ПАЦИЕНТИ

Шест пациенти са диагностицирани след представяне с неврологични признаци като дискинезия и дистония (таблица 2). Петима са имали предшестваща лека вирусна инфекция, като гастроентерит или инфекция на дихателните пътища, а една е била заподозряна в неслучайно нараняване. В последния, черепно-томографското сканиране показа двустранни субдурални колекции, които бяха съобщени като възможно неслучайно нараняване от рентгенолог и неврохирург.

Симптоматични пациенти: представяне и резултат

Възрастта на представяне варира от 3 до 9 месеца, но диагнозата се забавя (6 до 24 месеца) поради различни фактори - например забавяне на резултатите от органичните киселини (един до 16 месеца) или липса на информираност за състоянието. Всички пациенти са имали обиколка на главата над 90-ия центил при представяне и всички са имали необичайни сканирания на черепа, с церебрална атрофия и разширяване на интрахемисферните пукнатини. Органичните киселини в урината показват необичайно увеличаване на екскрецията на глутарова и 3-хидроксиглутарова киселини.

Резултат

Пет пациенти от симптоматичната група са починали. Те бяха силно дискинетични с разумно запазване на интелекта. Единият е намерен мъртъв на 6-годишна възраст, като е бил добре час по-рано. Останалите са починали след инфекция, която е довела до енцефалопатия, чернодробна недостатъчност и/или бъбречна недостатъчност. Шестият симптоматичен пациент, сега тийнейджър, е с умерено умствено изоставане и има спастична квадриплегия.

ПАЦИЕНТИ, ОТКРИТИ В РЕЗУЛТАТ ОТ СЕМЕЙНИЯ СКРИНИНГ

Шест пациенти са диагностицирани в резултат на семеен скрининг, извършен, тъй като по-възрастните братя и сестри са били диагностицирани преди това. В тези семейства трима други братя и сестри са починали преди да бъде установена диагнозата глутарна ацидурия тип 1. Смъртните случаи се приписват на „смърт на кошара“ или „дискинетична церебрална парализа“. Имаше и две мъртвородени бебета.

Пет от шестте скринирани пациенти са все още живи. Възрастта варира от 3 до 9 години. Възрастта им при поставяне на диагнозата варираше от 1 до 6 седмици. Теглото при раждане варира от 1700 до 4100 g. Двама пациенти са недоносени с вътрематочно забавяне на растежа. Диагнозата се подозира при анализ на органични киселини в урината и се потвърждава от култура на фибробласти на кожата, която показва ензимна активност под 1% при всички шест пациенти.

Мозъчен ултразвук, CT и MRI

При раждането двама от изследваната група са имали необичайни ултразвукови резултати: едната е с двустранни субепендимални кисти, а другата с двустранни малки кисти в каудалната ядрена област. Понастоящем петима имат ненормални CT сканирания, с аномалии, състоящи се от разширяване на силвиевата цепнатина и увеличаване на интрахемисферната и екстраксиалната течност (фиг. 1).

Аксиално Т2 сканиране с магнитен резонанс с тегло на 4-годишно момче с глутарна ацидурия тип 1, показващо голямо събиране на течност отпред на двата темпорални полюса с липса на оперкуларизация на двете силвиеви цепнатини.

Резултат

От шестте скринирани пациенти, четири се развиват нормално, въпреки че трима от тях имат необичайни томографии. Единият е гранично нормален, а един е починал след инфекция на дихателните пътища и неспазване на протокола за спешна помощ бързо. Тя е била със забавено невроразвитие, но е имала сложна перинатална анамнеза и е била недоносена на 31 гестационна бременност; тя е родена чрез спешно цезарово сечение за предлежание на плацентата и остър предродилен кръвоизлив; тя е имала неонатален сепсис, рахит на недоносена възраст и двустранна катаракта, лекувана чрез ленсектомия.

Трима от четирите нормални оцелели са членове на общността на пътешествениците (цигани). Двама от тях са в подходящия клас в училище (на 9 и 6 години), а третият е по-млад и подходящ за възрастта. За съжаление стандартните скали на развитие не са подходящи за тази група, които използват свой собствен диалект и речник. От останалите две оцелели деца едното има нормално развитие, докато другото, на възраст 3 години, функционира на 2 години 1 месец, използвайки същата скала (родено недоносено при бременност 32 седмици).

Дискусия

Променливи повишения в концентрациите на глутарова, 3-хидроксиглутарна и глутаконова киселини се наблюдават във физиологичните течности на тялото при пациенти с глутарна ацидурия тип 1. Патогенезата е слабо разбрана. Глутаровата киселина вероятно е невротоксична и причинява невродегенеративни промени. Някои потвърдени случаи са избегнали този токсичен ефект, дори в рамките на едно и също семейство.14 Не се разбира защо 5% от засегнатите, но нелекувани индивиди от популацията на амишите никога не развиват неврологични аномалии.1 Не е установена връзка между генетичните мутации и тежестта на резултат. Няма полезен биохимичен маркер, както при аминоацидопатиите. Хепатомегалията е полезен клиничен признак и присъства в началото на метаболитната декомпенсация.

Наблюдава се висока смъртност и заболеваемост при глутарова ацидурия тип 1. Пациентите могат да бъдат асимптоматични и добре или да имат остър енцефалопатичен епизод след тривиална инфекция. Честотата в Ирландия е приблизително едно на 56 000 живородени, но може да бъде по-висока в резултат на недостатъчна диагноза. Кръвното родство е често срещано в засегнатите семейства.

Педиатрите трябва да са наясно с фините прояви на разстройството. Глутаровата ацидурия тип 1 е рядкост, но трябва да се има предвид при диференциална диагноза на дискинетична церебрална парализа, макроцефалия, субдурален хематом и увеличаване на интрахемисферното пространство. Може да е препоръчително да се прегледат вече диагностицираните като дискинетична церебрална парализа и да се изследват за глутарна ацидурия тип 1. Това може да предотврати дискинетични нарушения при други братя и сестри.

Ненормалните органични киселини в урината и ацил карнитин могат да осигурят диагнозата в повечето случаи. Необходими са ензимни анализи на глутарил-КоА дехидрогеназа в лимфоцити или култивирани фибробласти, за да се потвърди или изключи диагнозата във всички случаи.

Управлението на диетата е единственото налично в момента лечение и трябва да продължи през целия живот. Нашите данни, включващи опит от около 50 години лечение на пациента, показват, че ранната диагностика и агресивното лечение водят до благоприятен резултат, с превенция на големи неврологични последствия.

Лечението има за цел да намали приема на естествен протеин и да потисне катаболизма, като осигури висок енергиен прием, когато е необходимо. Необходими са големи обеми течности при пациенти с дискинетика поради прекомерното движение.14 Налични са синтетични аминокиселинни смеси или храни с дефицит или с ниско съдържание на лизин, хидроксилизин и триптофан. В някои центрове се използва ниско протеин без синтетична добавка. Допълването с 1 карнитин и увеличаването на дозата рано по време на метаболитна криза е от съществено значение. Въпреки че не сме показали каквато и да е витаминна реакция, рибофлавин се добавя като кофактор за стимулиране на ензимната активност първоначално.15 По време на стрес (остри инфекции, ваксинации, травми и лошо хранене) се въвежда авариен протокол (таблица 1). Тестовете за чернодробна функция (трансаминази) и амоняк стават ненормални до 10 дни след метаболитна декомпенсация и може да станат нормални едва много по-късно. Родителите се учат на спешно управление, но приемът в болница за интравенозни течности е задължителен при всяко повръщане.

Единствените известни нормални пациенти в нашето население са тези, открити в резултат на високорисков семеен скрининг. Нашата констатация, че лечението не е обърнало неврологичните увреждания в симптоматични случаи, но може да предотврати по-нататъшно нараняване на мозъка, е съгласна с тази на Baricet al.1 Диетата дава известна надежда за случаите, идентифицирани безсимптомно, но пациентът изисква ранно агресивно щателно лечение. Заплахата от инвалидност или смърт остава и управлението на спешни случаи трябва да се започне с болест във всички възрасти.

Благодарности

Бихме искали да благодарим на нашите диетични, сестрински, лабораторни и медицински колеги на местно и международно ниво за безценната помощ; Д-р E Christensen (Копенхаген) за ензимен анализ на лимфоцити и първоначални фибробласти; и д-р R Pollitt, J Bonham и S Olpin (Sheffield) за анализа на органичната киселина и последващата ензимология на фибробластите. Също така признаваме подкрепата на Ирландското общество за наследствени метаболитни нарушения (ISIMD) и, разбира се, нашите пациенти, от които продължаваме да се учим.