Резюме

Заден план

Лечението на хипертония намалява честотата на инсулт, миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност, може би отчасти чрез контролиране на различни метаболитни параметри. Има ограничена информация относно промените в нивата на калий, натрий, тегло, холестерол и глюкоза при пациенти, използващи антихипертензивни средства. Това проучване има за цел да определи промените в нивата на калий, натрий, глюкоза, холестерол, тегло, урея и урат при пациенти, използващи антихипертензивни средства. Освен това, за да се опишат тези промени и разлики между атенолол, хидрохлоротиазид плюс амилорид и плацебо рамото на рандомизирано контролирано проучване при възрастни хора на Съвета за медицински изследвания (MRC).

избраните

Методи

Пациентите бяха разпределени на случаен принцип в едно от трите лечебни рамена. Измерванията бяха направени в началото, края на първата година и края на втората година при 4396 субекта. За определяне на надлъжните профили на натрий, калий, тегло, холестерол, глюкоза, урея и урат се използват линейни смесени модели (LMM). Бяха получени оценки на промените в групите и разликата между групите.

Резултати

Пациентите, рандомизирани да получават хидрохлоротиазид + амилорид, са имали значително по-голямо средно намаление на калий, натрий и тегло в сравнение с плацебо в края на първата година - средни разлики в промяната -0,18 mmol/L, (95% CI: -0,21, -0,15); -1,45 mmol/L, (95% CI: -1,62, -1,29) и -0,46 kg (95% CI: -0,73, -0,20) съответно и по-големи увеличения на холестерола, уреята и урата - средни разлики в промяната 0,16 mmol/L, (95% CI: 0,10,0,22); 0.77 mmol/L, (95% CI: 0.68, 0.87) и 53.10 μmol/L, (95% CI: 49.35, 56.85) съответно. Промените бяха в същата посока, но по-малки в атенололарма, с изключение на калий и тегло (увеличения). Не са открити групови разлики в глюкозата.

Заключение

Резултатите бяха в съответствие с очакванията, с изключение на липсата на промяна в глюкозата в рамената хидрохлоротиазид + амилорид.

Заден план

Хипертонията е налице при поне 25% от възрастните на възраст под 50 години и 50% от тези, които са по-възрастни [1]. Той е отговорен за 13% от смъртните случаи в световен мащаб, 55% от мозъчно-съдовите заболявания, 45% от сърдечно-съдовите заболявания и 61% от сърдечно-съдовите смъртни случаи и допълнително свързан с честотата на бъбречни заболявания, засягащи страните с висок, нисък и среден доход [2]. Тези, които живеят с неконтролирана хипертония, нарастват от 605 милиона на 978 милиона в целия свят между 1980 и 2008, което я прави изключително подходяща за съвременната медицинска практика [3].

Леченията за хипертония - които имат за цел да достигнат и поддържат приемливи нива на кръвното налягане (докладът на Съвместния национален комитет за профилактика, откриване, оценка и лечение на високо кръвно налягане (JNC) продължава да включва диуретици от тиазиден тип, както и ACE, ARB и CCB [5]. Установено е, че диуретиците са най-често предписваното лекарство през 2009–2010 г. в популацията на Националното изследване на здравето и храненето на САЩ, като най-често срещаният тип са диуретиците от тиазиден тип [6, 7]. Тиазиден диуретик, хидрохлоротиазид + амилорид, е бил използван в проучването на MRC в Обединеното кралство, за което докладваме в тази статия; това лекарство остава широко използвано по време на писането [8].

Тиазидните диуретици понижават кръвното налягане чрез блокиране на реабсорбцията на натриеви йони в дисталната бъбречна извита тубула и следователно черпят вода, която да се отделя като урина. Това намалява обема на кръвта, което води до намаляване на сърдечния дебит и намаляване на периферното съпротивление [1, 9]. Очаква се повишена екскреция на натрий и може би известна загуба на тегло [10, 11]. Употребата им обаче е свързана и с повишена екскреция на калий - в екстремни случаи, причиняваща хипокалиемия - поради повишен обменен курс на калий за натрий [12-16]. За да се противодейства на това, използването на калий-съхраняващ диуретик - самостоятелно само слабо диуретик - може да се използва в комбинация.

Известно е, че тиазидните диуретици повишават серумните концентрации на урат, потенциално увеличавайки появата на подагра и подагрични атаки и могат също да доведат до ниски концентрации на урея [8, 17–19]. Освен това е известно, че употребата на тиазидни диуретици - и бета-блокери - влияе върху хомеостазата на глюкозата чрез потенциал β-панкреас увреждане на клетките; те са свързани с нежелани метаболитни промени, включително намалена секреция на инсулин и чувствителност и намален глюкозен толеранс [20, 21]. Като причиняват повишена екскреция на калий, тиазидите могат да влошат непоносимостта към глюкоза, тъй като ниският калий инхибира секрецията на инсулин [22], въпреки че има ограничени доказателства в подкрепа на това [23]. Това обаче води до влошен метаболитен профил и повишен риск от нововъзникващ захарен диабет [21, 24].

Британското MRC хипертонично проучване през 1980 г. при пациенти на възраст над 65 години сравнява три режима на лечение: хидрохлоротиазид, комбиниран с щадящ калий амилорид, бета-блокера атенолол и плацебо [24]. Показано е, че хидрохлоротиазид + амилорид са по-ефективни от атенолол за профилактика на инсулт и ИМ, както се среща и другаде [20, 24-26]. Доклад за намаляване на кръвното налягане в рамената за лечение също беше публикуван [27] и наскоро актуализиран [26]. Но въпреки че данни за натрий, калий, холестерол, глюкоза, урат, урея и тегло са били събирани в продължение на две години, няма доклад за това как тези параметри са били засегнати. Продължаващата употреба на хидрохлоротиазид прави тези данни изключително важни за съвременната практика, както и данните от групата на атенолол. Бета-блокерите блокират действието на катехоламините върху части от симпатиковата нервна система (тези, които са бета-адренергични или β1 и β2 рецептора) [28], за да се намали сърдечната честота, сърдечната контрактивна сила и сърдечната мощност [29]. Въпреки че вече не се препоръчват от NICE като опция за лечение от първа линия [1, 30], бета-блокерите са известни с еднаква или по-голяма ефективност при младите в сравнение с други антихипертензивни средства [20, 25].

Целта на тази работа беше да се види как теглото, нивата на калий, натрий, холестерол, глюкоза, урея и урат се променят с течение на времето и дали промените са различни в трите рамена. Както беше отбелязано, резултатите от проучването по отношение на промени в кръвното налягане, смъртност и сърдечно/мозъчно-съдова заболеваемост вече са публикувани [24, 26, 27].

Методи

Източник и тип данни

Липсва информация

Въпреки че графикът на измерване е фиксиран, не всички пациенти имат всички планирани измервания поради отпадане от изпитването и защото някои пациенти може да са починали. Анализите тук са направени само на налични данни, но ние проведохме предварителни анализи, за да видим дали тези, които по-късно са липсвали данни, са се различавали в началото от тези, които не са.

Статистически анализ

Резултати

Основни характеристики на пациентите

4396 пациенти, включени в проучването, са рандомизирани да получават хидрохлоротиазид + амилорид (24,6%), атенолол (25,1%) или плацебо (50,3%). Средната възраст на пациентите (години), регистрирана по време на набирането, е 70 (вариращи от 65 до 75) и 58,2% (2 560) са жени. На изходно ниво средното ниво на глюкоза при пациентите е било 3.35 mmol/L; средно тегло 70,16 кг; средното ниво на калий 4.22 mmol/L; средното ниво на натрий 141,59 mmol/L; средното ниво на холестерола 6,47 mmol/L, средното ниво на уреята 5,91 mmol/L и средното ниво на урат 338,56 μmol/L. Базовите характеристики се сравняват между групите за рандомизация в таблица 1; няма важни разлики.

Извършени измервания на пациент

Таблица 2 показва броя на измерванията, записани на човек при трите посещения за различни параметри. По-голямата част от участниците 3936 (89,5%) са взели и трите измервания за тегло. Почти три четвърти от пациентите са записали всички измервания за натрий, калий и урат. Почти две трети от пациентите са имали всички измервания за холестерол, урея и глюкоза. Процентът на пациентите, починали през двете години в групата хидрохлоротиазид + амилорид, е 12,4%, в групата на атенолол 15,2% и в групата на плацебо 14,2%, което обяснява някои от липсващите данни. Шестдесет и двама пациенти (1,4%) са починали до края на първата година.

Промени в променливите на резултата с течение на времето

Допълнителен файл 1: Таблица S1 показва средната стойност и SD на мерките за всички лечебни групи, комбинирани във всеки момент от време въз основа на наличните данни за всяко посещение; броят на пациентите варира в различните часови точки. Тези данни показват малка промяна (под 0,1 SD) в средното тегло, глюкоза, холестерол или калий през първите две години от проучването. Средният натрий намалява през първата година, докато нивата на урея и урат се увеличават. С изключение на теглото, SD на параметрите имаха тенденция да се увеличават с течение на времето.

Сравнения между оценките на промяната във времето между лечебните групи

Всички налични данни за всеки параметър бяха включени в статистическите модели на LMM. Моделите бяха използвани за оценка на промените в рамките на пациента във времето и за тестване дали тези промени се различават значително между групите; тези резултати са представени в Таблица 3. При разглеждане на резултатите за всеки резултат е важно да се предвидят промени във времето, които биха могли да настъпят независимо от активното лечение; следователно са показани и промени в плацебо групата.

Калий

Натрий

Глюкоза

Холестерол

Тегло

Урат

Дискусия

Поведението на това изпитание е описано другаде: не са докладвани сериозни проблеми по отношение на валидността [24, 26, 27]. Както вече беше отбелязано, хидрохлоротиазид + амилорид се оказа по-ефективен от атенолол за профилактика на инсулт и МИ [24]. Въпреки че рамото хидрохлоротиазид + амилорид показва най-голям спад на АН в началния етап на проучването, и двете активни групи за лечение достигат сходни средни нива след 2 години проследяване [26]. Ето защо беше интересно да се види дали има доказателства, че други метаболитни параметри - които могат да играят роля в заболеваемостта и смъртността на пациентите - са били повлияни от тези лечения.

Като се имат предвид пълни данни, произтичащи от рандомизирано контролирано проучване, сравненията на ITT между рандомизирани групи ни позволяват да оценим причинния ефект на „намерението за лечение“ с лекарство. Истинската ефикасност обаче може да бъде подценена чрез сравнения с ITT, когато има неспазване или преминаване на лечението с напредването на изпитването. Възможността за представяне на безпристрастни доказателства може също да бъде нарушена, когато липсват данни. Този проблем обаче е по-малко проблематичен през първата година от проучването: данните са пълни с 83–90% за всички параметри с изключение на глюкозата (77%) в края на първата година.

През първата година от проучването пациентите в диуретично рамо са получавали хидрохлоротиазид 25 mg или 50 mg плюс амилорид 2,5 mg или 5 mg дневно [24]. Поради метаболитни нарушения, наблюдавани при пациенти, които са използвали най-висока доза, всички пациенти са преминали на по-ниска доза (хидрохлоротиазид 25 mg плюс амилорид 2,5 mg). Някои от наблюдаваните разлики между 1 и 2 годишна промяна сред пациентите, рандомизирани в диуретично рамо, могат да се обяснят с промени в дозировката. Също така бихме очаквали, че добавката към лечението може да е била по-изразена през втората година в сравнение с първата, като по този начин се размиват контрастите между лечебните ефекти. Тези съображения предполагат, че се набляга повече на резултатите от първата година, които сега обсъждаме по отношение на промените спрямо промените в рамото на плацебо.

От настоящите данни стана ясно, че нито един режим не влияе на нивата на глюкоза през първата година; това е изненадващо, като се има предвид доклад на друго място за честотата на отнемане от 6,9, 5,8 и 2,7 на 1000 човеко-години - което ние оценяваме като 4,0%, 3,4% и 1,5% от пациентите - съответно в хидрохлоротиазид + амилорид, атенолол и плацебо за „увредени глюкозен толеранс ”[24]. Според нашите данни нито един пациент в групата хидрохлоротиазид + амилорид и само един в групата атенолол е имал ниво на глюкоза по-високо от 7umol/L в сравнение с осем в групата на плацебо. Тази несъвместимост с резултатите от оригиналния доклад предполага, че нашите данни може да са непълни и следователно нашите резултати трябва да бъдат омаловажени.

Нивата на холестерола се повишават значително през първата година в рамото хидрохлоротиазид + амилорид; измерено спрямо промяната в плацебо групата, увеличението, което се дължи на лечението, беше от порядъка на 0,13 bSD; рамото на атенолол също показва значително увеличение в сравнение с плацебо, което отново е доста малко (0,06 bSD). Тези открития се различават от тези, получени от Lakshaman et al. което показва, че нито едно от лекарствата няма дългосрочни неблагоприятни ефекти върху плазмените липиди и липопротеиновите профили при мъже с хипертония [37]. Повишаването на нивата на холестерол в рамото хидрохлоротиазид + амилорид е в съответствие с предишни проучвания, които показват относително увеличение на нивото на холестерола, което варира в зависимост от дозата и/или расата [38, 39].

Ключовите силни страни на това проучване са големият размер на извадката, относително продължителното проследяване и използването на сложни статистически методи в анализа (LMM). Този метод на статистически анализ използва всички данни от всички пациенти, включително тези с непълна схема на данните. Освен това анализът включва оценка на промените в рамките на и между лечебните групи във времето. Въпреки че параметрите може да не са се променили достатъчно, за да оправдаят оттегляне от проучването за повечето пациенти, по научни причини е важно да се разбере степента на средната промяна в групата, включително когато има малка промяна. Всъщност резултатите от големи, добре задвижвани проучвания, които показват малка промяна, са важни за демонстриране на безопасност.

Въпреки че е многоцентрово проучване, при което измерванията не са били извършвани в една и съща основна лаборатория - резултатите от това проучване вероятно няма да бъдат повлияни от междулабораторните различия. Резултатите, които сравняват едни и същи пациенти в различни моменти от време (сравнения между пациентите) и сравненията между лечебните групи, е малко вероятно да бъдат повлияни от междулабораторните различия в техниката, тъй като предполагаме, че всяка клиника е използвала една лаборатория и същата лаборатория е била използвана даден пациент. Освен това рандомизирането на лечебните групи е било в стратифицирани блокове във всеки пол и клиника.

Анализът ни „намерение за лечение“ следва подхода на първоначалното проучване на смъртността чрез сравняване на резултатите по планирано лечение, въпреки промените в лечението в рамките на периода на лечение. Подобни анализи са признати за разглеждане на важни прагматични въпроси [45].

Може да се твърди, че пациентите на възраст 65–75 години са по-здрави днес, отколкото преди 30 години, но доказателствата сочат, че влошаването просто се отлага: „индексите на здравето, които преди са преобладавали на 70-годишна възраст, сега преобладават на 80-годишна възраст“ [46]. Ние вярваме, че тези резултати остават релевантни при пациенти със систолично налягане от 160 mmHg или повече и на които се предписват подобни лекарства. Както беше отбелязано във въведението, препоръките от САЩ от 2014 г. за лечение от първа линия продължават да включват тиуазидни диуретици, както и бета-блокери [5].

Заключение

Това проучване показа, че лечението с хидрохлоротиазид + амилорид и атенолол повишава нивата на холестерол, урея и урат за кратък период от време. И двете рамена за активно лечение показват значително намаляване на нивата на натрий през първата година от проучването., Не са открити разлики в нивата на глюкоза сред пациентите, рандомизирани в групите хидрохлоротиазид + амилорид и атенолол в сравнение с групата на плацебо.