* До кого трябва да се адресира кореспонденция. Имейл: [email protected]

генетиката

Фигури

Резюме

Цитат: Mutch DM, Clément K (2006) Разкриване на генетиката на човешкото затлъстяване. PLoS Genet 2 (12): e188. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.0020188

Редактор: Елизабет М. С. Фишър, Университетски колеж в Лондон, Великобритания

Публикувано: 29 декември 2006 г.

Финансиране: Авторите не са получили конкретно финансиране за тази статия.

Конкуриращи се интереси: Авторите са декларирали, че не съществуват конкуриращи се интереси.

Съкращения: BBS, синдром на Bardet-Biedl; G × E, взаимодействия между генетичния състав и околната среда; PWS, синдром на Prader-Willi; SNP, единичен нуклеотиден полиморфизъм

Въведение

Моногенно затлъстяване

Към днешна дата близо 200 случая на човешко затлъстяване са свързани с една генна мутация. Освен това всички тези мутации се намират в един от 11 гена [6,7]. Тези случаи, които се подчиняват на менделската генетика, се характеризират с изключително тежки фенотипи, които се проявяват в детството и често са свързани с допълнителни поведенчески, развити и ендокринни нарушения [8]. Първоначалните знания относно моногенните заболявания са получени от широкомащабни анализи на връзките при мишки, които са имали естествени мутации, които са довели до екстремно затлъстяване. Тези анализи доведоха до откриване на локуси на болестта и идентифициране на кандидат-гени [9]. Използвайки такъв подход, по-голямата част от мутациите в гените, лежащи в основата на моногенното мишко затлъстяване, са клонирани [10].

Интегрирането на сигнали от периферни тъкани в хипоталамуса е от основно значение за регулирането на енергийната хомеостаза. Различни невронални популации разпространяват сигнала на различни молекули, за да контролират приема на храна и ситостта. POMC невроните в дъгообразното ядро ​​се активират от лептин и инсулин и произвеждат α-MSH, който след това активира MC4R рецептора в паравентрикуларното ядро, което води до сигнал за ситост. В момента се изследват ролите надолу по веригата на SIM1, BDNF и TKRB. За разлика от това отделна група неврони, експресиращи NPY и AGRP, произвеждат молекули, които действат като мощни инхибитори на MC4R сигнализирането. Дисфункцията в тези пътища ще наруши енергийната хомеостаза. AGRP, свързан с агюти протеин; α-MSH, алфа меланоцит стимулиращ хормон рецептор; BDNF, мозъчен невротропен фактор; GHR, грелин рецептор; ISR, инсулинов рецептор; LepR, лептинов рецептор; NPY, невропептид Y; РС1 и 2, проконвертаза 1 и 2; POMC, проопиомеланокортин; SIM1, еднозначен хомолог 1 (дрозофила); TRKB, рецептор на тирозин киназа.

Тъй като основната цел е да се подобри пълнотата и метаболитният статус на затлъстелите индивиди, случаите на моногенно затлъстяване, при които генната функция е добре характеризирана, могат да се възползват от терапевтична намеса. Терапията с лептин при деца с дефицит на този адипокин драстично намалява телесното тегло и в някои случаи е придружена от подобрена инсулинемия и пубертетно развитие [31]. Въпреки че все още не са налични лечения за случаи на POMC-, PC1-, SIM1-, ​​TRKB- и MC4R, свързани с наднормено тегло, предварителните проучвания намекват, че целевите терапии може да не са далеч.

Последните проучвания, използващи невроноспецифични LEPR трансгени, POMC система за доставяне на ген и агонист на меланокортин-рецептор (MT-II), се оказаха ефективни при намаляване на приема на храна, телесно тегло и инсулинова резистентност [32–35]. Настоящите терапевтични пептиди MC4R представляват интерес, но е установено, че са анорексигенни и стимулират еректилната активност [36–38]; следователно, разработването на терапии, насочени към моногенно затлъстяване, ще трябва да заобиколи такива нежелани странични ефекти. Независимо от това, тези проучвания предполагат обещаващо бъдеще за индивиди с мутации в гените на пътя на лептина/меланокортина, но, както е обсъдено в останалата част от ръкописа, засилват огромното предизвикателство, което предстои, ако трябва да се разработят терапии за лица със синдромно или полигенно затлъстяване.

Синдромно затлъстяване

Има между 20 и 30 менделевски разстройства, при които пациентите са с клинично затлъстяване, но въпреки това се отличават с умствена изостаналост, дисморфични характеристики и специфични за органа аномалии в развитието [7,8]. Такива случаи се наричат ​​синдромно затлъстяване. Тези синдроми произтичат от дискретни генетични дефекти или хромозомни аномалии и могат да бъдат или автозомни, или Х-свързани нарушения. Въпреки това, доколкото тези случаи са добре дефинирани в клиничен контекст, анализът на генетичния компонент на тези състояния предполага, че множество гени в рамките на биологичен път могат да произведат идентични фенотипове [39]. Най-често срещаните нарушения са синдром на Прадер-Вили (PWS), синдром на Бардет-Бидъл (BBS) и синдром на Alström, но много други са докладвани и другаде [39].

Най-честият от тези синдроми (1 на 25 000 раждания) е PWS, който се характеризира със затлъстяване, хиперфагия, намалена активност на плода, умствена изостаналост и хипогонадизъм. Това разстройство се причинява от отсъствие в бащиния сегмент 15q11.2 – q12 чрез хромозомна загуба. Изследвани са няколко гена-кандидати в 15q11-13 региона на пациенти с PWS; обаче, молекулярната основа на хиперфагията остава недефинирана отчасти поради факта, че нито един от наличните в момента модели на мишки PWS няма затлъстял фенотип [40]. Един кандидат протеин, който може да медиира тежката хиперфагия на PWS, е стомашният хормон грелин [41], чрез регулиране на глада и стимулиране на растежния хормон [8]. Ролята на Грелин се подразбира допълнително от положителните констатации, че добавянето на растежен хормон е способно да обърне няколко дисфункционални процеса, свързани с PWS [42,43]; обаче, при липса на подходящ експериментален модел, идентифицирането на генетичните компоненти на този синдром ще бъде предизвикателство.

Докато преди се предполагаше, че синдромното затлъстяване е под контрола на един-единствен ген (и по този начин се счита за моногенно затлъстяване), напредъкът в постгеномната ера ясно разграничава този тип затлъстяване; обаче, определянето на приноса на множество генетични фактори в синдрома е значително по-предизвикателно от локализирането на единичния ген, участващ в моногенни заболявания. Трудността на тази задача се засилва допълнително, ако няколко тъкани координират регулирането на фенотипа (както е възможно илюстрирано от сигнализирането на грелин в PWS), което показва, че интегративното поле на системната биология може да съдържа ключа за идентифициране на регулаторите, които са в основата и между тъканите синдроми.

Полигенно затлъстяване