Дилета Джовенале

Diletta Giovenale, MD, Dipartimento di Scienze Pediatriche, Università degli Studi di Pavia, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Италия

дефицит

Кристина Меаца

Cristina Meazza, PhD, Dipartimento di Scienze Pediatriche, Università degli Studi di Pavia, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Италия

Джулиана М. Кардинале

Джулиана М. Кардинале, д-р, Divisione di Pediatria, Ospedale „F. Ферари “, Касатано, Лече, Италия

Мадалена Спозито

Мадалена Спозито, д-р, Clinica Pediatrica Monteluce, Перуджа, Италия

Костанцо Мастрангело

Costanzo Mastrangelo, MD, U.O. Педиатрия, Оспедали Риунити, Фоджа, Италия

Беатрис Месини

Беатрис Месини, д-р, Обединено кралство Pediatrica, Ospedale di Foligno, Foligno, Италия

Джузепе Ситро

Джузепе Ситро, доктор по медицина, Обединено кралство Endocrinologica, Ospedale San Carlo, Potenza, Италия

Маурицио Делвекио

Маурицио Делвекио, д-р, Dipartimento di Biomedicina dell’età evolutiva, Università degli studi di Bari, Бари, Италия

Салваторе Ди Майо

Салваторе Ди Майо, д-р, Dipartimento di Pediatria e Riabilitazione, Azienda Ospedaliera Pediatrica „Santobono-Pausilipon“, Наполи, Италия

Мауро Боцола

Мауро Боцола, д-р, Dipartimento di Scienze Pediatriche, Università degli Studi di Pavia, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Италия

Резюме

Цели: За да се оцени появата на дефицит на растежен хормон (GHD) при пациенти с целиакия (CD), посочени за нисък ръст.

Дизайн: Ретроспективно многоцентрово проучване. Общо 7066 деца с нисък ръст бяха насочени към редица центрове за оценка на втора линия за период от 5 години. Всички пациенти са били скринирани за CD от антиендомизиални антитела (EMA) и антитсийна трансглутаминаза IgA.Тези с положителни серуми са подложени на чревна биопсия. EMA-отрицателните пациенти и EMA-положителните, които не са израснали след 1 година безглутенова диета, са подложени на ендокринологично изследване.

Резултати: Сред оценените 7066 ниски деца (на възраст 2–14 години) 650 (9,2%) са имали GHD и 44 (0,63%) са имали CD. Установена е връзка между CD и GHD при 16 ниски деца (0,23%); тези деца не са израснали след 1 година безглутенова диета и поради това е започнато лечение с GH.

Заключения: Секрецията на GH трябва да се оценява при пациенти с целиакия, които не показват нарастващ растеж след подходящ период на безглутенова диета, въпреки връщането към серонегативност за ЕМА.

Целиакия (CD) е имунно-медиирана ентеропатия, предизвикана от поглъщането на глутен при генетично чувствителни индивиди. Основните CD-предразполагащи гени са разположени в HLA региона, а именно HLA-DQ2 и DQ8 генотипите, открити при почти всички CD пациенти и при 30% от общата популация. 1

CD е едно от най-често срещаните разстройства през целия живот в Европа и в САЩ. Съобщава се, че разпространението на CD в детска възраст е между 1: 230 и 1: 106 при италианските ученици. 2, 3 Освен това, разпространението на CD е по-голямо при някои педиатрични популации, включително тези със синдром на Даун, синдром на Търнър и синдром на Уилям. 4 - 7 Сред тези асоциации, CD при синдрома на Даун е този, който е най-изследван, а в многоцентрово италианско проучване е установено, че разпространението на тази болестна асоциация е 4,6%. 8

Целта на това проучване е да се направи допълнителна оценка на връзката между GHD и CD, изследвайки разпространението на CD и GHD при деца, изследвани за нисък ръст в осем педиатрични ендокринологични центъра в различни италиански региони.

Пациенти и методи

В това ретроспективно многоцентрово проучване общо 7066 деца на възраст от 2 до 14 години (4240 мъже, 2826 жени) са били скринирани за нисък ръст за период от 5 години извънболнична дейност в Павия, Неапол, Фоджа, Лече, Фолиньо, Потенца, Перуджа и Бари, Италия. За да се изключат други причини за нисък ръст, бяха изследвани функциите на щитовидната жлеза и надбъбречните жлези чрез оценка на серумния свободен тироксин (FT4) и тироид-стимулиращия хормон (TSH) и съответно сутрешната и вечерната серумна концентрация на кортизол. След това всички субекти бяха изследвани за CD, дори ако те бяха асимптоматични. Изследван е серум за EMA и анти-tTG IgA. Деца, положителни два пъти за EMA и анти-tTG IgA, са подложени на ендоскопско изследване на горната част на стомашно-чревния тракт с поне четири биопсии на дисталната лигавица на дванадесетопръстника. Вилозната атрофия (тип Марш 3), инфилтративните промени (тип Марш 1) и хиперплазията на криптите (тип Марш 2) се считат за характерни хистопатологични характеристики на CD. 17

Децата, класифицирани като „леко положителни“ за ЕМА, бяха проследени. По време на проследяването децата не са започнали безглутенова диета и след 2 до 3 месеца диета, богата на глутен, ЕМА е преразгледана. Ако резултатите от ЕМА отново са положителни, пациентът се подлага на ендоскопско изследване за потвърждаваща окончателна диагноза.

При ниски деца с неуспех в растежа и серонегативност за ЕМА, секрецията на растежен хормон се оценява след поне два фармакологични стимула. Диагнозата на GHD е установена, когато пиковете на серумния растежен хормон са по-ниски от 10 ng/ml при наличие на нисък ръст, намалена скорост на растеж и забавена костна възраст. 18 Всички пациенти с CD са започнали диета без глутен и са били проследявани на всеки 6 месеца. Децата с CD, които не показват наваксващ растеж (скорост на растеж ± SD, -2,45 ± 1,42) след 12-месечен период на безглутенова диета, бяха допълнително изследвани чрез оценка на секрецията на растежен хормон, както се прави при бавно растящи ниски деца.

Базалните ауксологични данни (средно ± стандартно отклонение) на пациентите, представящи CD и GHD по време на диагностика на CD, са височина, -2,17 ± 0,44; скорост на растеж, -0,74 ± 0,95; костна възраст (години) 5,65 ± 4,26; и IGF-I (ng/ml), 130,7 ± 78,8.

Концентрациите на серумен растежен хормон, FT4 и TSH бяха измервани с търговски флуороимуноанализи с времево разрешаване. EMA IgA се открива чрез индиректна имунофлуоресценция на участъци от дисталната част на маймунския хранопровод като антигенен субстрат. Серумният анти-tTG IgA се определя, като се използва търговски наличен ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA) (Eu-tTG IgA, Eurospital, Триест, Италия). Всички центрове, участващи в изследването, са използвали един и същ ELISA комплект.

Резултати

Както е показано в таблица 1 ▶, ние проучихме деца с нисък ръст, приети в осем педиатрични амбулаторни центъра, разположени в различни региони на Италия. Скринингът на 7066 деца с нисък ръст чрез определяне на антитела от ЕМА и анти-tTG IgA, последвани от чревна биопсия в положителни случаи, доведе до диагностициране на CD при 44 (0,63%) пациенти, които обаче не показват стомашно-чревни симптоми. От EMA-отрицателните деца открихме 650 (9,2%) субекта с GHD.

маса 1.

Ниски деца с целиакия (CD), дефицит на растежен хормон (GHD) и асоциацията на CD и GHD.

Детски амбулаторни центровеНисък ръст nCD n (%)GHD n (%)CD и GHD n (%)
Павия106610 (0,94)210 (19,7)4 (0,38)
Фоджа5063 (0,60)30 (5,9)3 (0,59) *
Лече6093 (0,49)61 (10,0)1 (0,16)
Фолиньо3823 (0,79)12 (3.1)3 (0,78)
Потенца1064 (3,77)12 (11,3)1 (0,94)
Перуджа5038 (1,59)80 (15,9)1 (0,20)
Бари6542 (0,31)95 (14,5)1 (0,15)
Наполи324011 (0,34)150 (4,6)2 (0,06)
Обща сума706644 (0,63)650 (9,2)16 (0,23)

* Единият е синдром на Даун и един е синдром на Търнър.

Установена е връзка между GHD и CD при 16 деца (0,23%). Сред тази група пациенти са наблюдавани един пациент със синдром на Даун и един със синдром на Търнър. Децата с GHD и CD не растат, въпреки безглутеновата диета и връщането към серонегативност за ЕМА и започват терапия с растежен хормон в доза от 0,25 mg/kg в шест разделени инжекции седмично. Скоростта на растеж на тези деца се подобри след първата година от лечението с растежен хормон, но е необходимо по-продължително проследяване, за да се оцени истинската ефективност на терапията.

Дискусия

CD е хронично възпалително състояние, свързано с увреждане на тънките черва, причинено от непоносимост към глутен при генетично чувствителни индивиди. 1

При диагностичния подход при деца с нисък ръст, CD трябва да бъде изключен, дори ако пациентите нямат стомашно-чревни симптоми. CD често е недостатъчно диагностициран в клиничната практика, тъй като клинично явните случаи представляват само малка част от пациентите с CD. За щастие, през последните няколко години използването на силно чувствителни и специфични серологични тестове, антиендомизиални и анти-tTG антитела доведе до идентифициране на атипични форми на CD, като тези, при които ниският ръст може да бъде единственият симптом. 12 - 14 Този увеличен брой диагностицирани случаи на CD е променил драстично епидемиологията на заболяването.

Патогенезата на свързания с CD нисък ръст все още е неясна. Забавянето на растежа традиционно се дължи на генерализирано или селективно недохранване. В действителност, след започване на безглутенова диета, често се забелязва значително увеличаване на скоростта на височина, особено през първата година на ограничаване на глутена. Нарастващият растеж обаче не винаги е пълен, вероятно поради забележимото ускоряване на костното съзряване. Освен това, при деца, при които не е достигнат нарастващ, поне непълен растеж, може да се появят някои ендокринологични аномалии, като GHD, както е показано в това проучване. Следователно при деца с неуспех в растежа, който не се подобрява след започване на безглутенова диета, трябва да се има предвид внимателна ендокринологична оценка, тъй като GHD е друга добре известна причина за ниския ръст. Характеризира се с намалена скорост на растеж, забавена костна възраст и притъпена секреция на растежен хормон след фармакологични стимули. 18.

Наскоро описахме три ниски деца с CD и GHD, които увеличиха скоростта си на растеж само след диета без глутен, свързана с терапия с растежен хормон, което предполага възможна връзка между тези две заболявания. 16.

В представеното тук проучване в неселектирани случаи, допуснати за нисък ръст, разпространението на CD варира от 0,31% до 3,77%, със средна стойност от 0,63%, което е много подобно на разпространението, описано при италиански деца. 3 Някои автори 12, 19, 20 съобщават за по-голямо разпространение на CD при ниски деца. Тези доклади обаче са противоречиви, защото или популацията с нисък ръст често не е била ясно дефинирана на ауксологична и ендокринологична основа, или диагнозата на CD не е била в съответствие с критериите на ESPGAN. При същата група пациенти разпространението на GHD е изчислено на 9,2%, като някои центрове показват по-високи стойности от около 15% до 20%. Отчетената в литературата епидемиологична стойност за GHD в детска възраст е около 0,02% до 0,03%, 21, 22, което е много по-ниско в сравнение с нашите резултати. Изчислихме обаче разпространението на GHD в популация от ниски деца, а амбулаторните отдели, участващи в проучването, са центрове от втора или трета линия, които приемат деца, които вече са били изследвани от други лекари. Стойността на разпространението на GHD, определена от нашето настоящо проучване, е сравнима с тази, съобщена от Kaplowitz et al 23, които определят стойностите на GHD в популация от ниски деца с ръст ≥3 SD под средната стойност.

От 7066 деца с нисък ръст открихме 16 (0,23%) субекти с GHD и CD. Понастоящем те са на безглутенова диета и лечение с хормон на растежа и въпреки че е необходимо продължително проследяване, изглежда, че скоростта на растежа им се е подобрила. Тези резултати допълнително подкрепят предишните ни наблюдения върху ограничен брой пациенти и потвърждават, че може да съществува връзка между CD и GHD при неизбрани ниски деца.

Интересното е, че сред пациентите с CD и GHD открихме един субект със синдром на Даун и един със синдром на Търнър. По-рано се съобщава, че има връзка между някои генетични нарушения и CD. 4 - 7 Нашите 2 пациенти обаче са твърде малко, за да потвърдят това наблюдение. При синдрома на Даун CD не се открива само въз основа на клинични находки и е недостатъчно открит. Има обаче добри доказателства, че при синдрома на Даун някои субекти, които първоначално имат отрицателен серологичен тест, могат впоследствие да развият положителен тест за повторно тестване за период от години. Поради това се препоръчва тестване за асимптоматични деца, които имат заболявания, свързани с CD, като синдром на Търнър, Даун и Уилям. 4 - 7

В заключение, секрецията на растежен хормон трябва да бъде оценена при пациенти с CD, които нямат наваксващ растеж след безглутенова диета, а при пациенти с CD и GHD, заместващата терапия с растежен хормон трябва да се има предвид само след диетичен период без глутен.