Резюме

Заден план

През последните години нараства вниманието към функцията на щитовидната жлеза при педиатрични пациенти със затлъстяване. В настоящото проучване имахме за цел 1) да определим разпространението на анормално повишени нива на тиреостимулиращия хормон (TSH) при италиански затлъстели деца и юноши 2), за да проучим дали хипертиротропинемията при сърдечно-съдови и метаболитни рискови фактори при затлъстели деца 3), за да проверим дали повишаването на TSH е обратим след отслабване.

функцията

Методи

Изследвахме 938 деца и юноши със затлъстяване (450 жени). Антропометричните, метаболитните и хормоналните променливи бяха определени на изходно ниво, а в подгрупа от деца с хипертиротропинемия след шестмесечна програма за отслабване.

Резултати

Хипертиротропинемия (TSH ≥4,2 μUI/ml) е диагностицирана при 120 пациенти (12,8%). Индексът на телесна маса (BMI) z-резултат (p = 0,02) и нивата на свободен T3 (fT3) (p = 0,03) са по-високи при пациенти с повишен TSH в сравнение с групата с нормален TSH. Нямаше значителни разлики в другите метаболитни параметри между двете групи.

Наблюдава се положителна корелация между изходния TSH и z-резултат на BMI (p = 0,0045) и между z-резултат на Ft3 и BMI (p = 0,0034), докато няма връзка между TSH и липидите. Двадесет и три пациенти сред пациентите с хипертиротропинемия, които са участвали в интервенция за намаляване на теглото (64 пациенти), са показали значителна загуба на тегло и едновременно значително намаляване на TSH и fT3.

Заключения

Тези резултати предполагат, че: (1) често се наблюдава умерено повишаване на концентрацията на TSH при деца със затлъстяване; (2) при затлъстели деца повишаването на TSH не е свързано с метаболитни рискови фактори, (3) хипертиротропинемията е обратима след загуба на тегло и тези данни предполагат, че не трябва да се лекува.

Заден план

Затлъстяването се счита за световен здравен проблем и разпространението му нараства непрекъснато и драстично в целия свят [1]. Педиатрите често участват в първоначалната оценка на детското затлъстяване и многобройните му съпътстващи заболявания. Затлъстелите лица всъщност са изложени на висок риск от развитие на дислипидемия, хипертония и нарушен глюкозен толеранс, с последващо увеличаване на риска от метаболитни и сърдечно-съдови заболявания [2].

През последните години нараства вниманието към функцията на щитовидната жлеза при педиатрични пациенти със затлъстяване [3]. Често се смята, че хипотиреоидизмът е причина за затлъстяването и тестовете за функция на щитовидната жлеза все още са един от най-често извършваните лабораторни анализи в тази популация. В няколко проучвания е доказано, че децата със затлъстяване показват по-високи нива на стимулиращ хормона на щитовидната жлеза (TSH), отколкото пациентите с нормално тегло [3–7], с по-високо разпространение на повишаване на TSH. Изолираната хипертиротропинемия е състояние, характеризиращо се със серумен TSH над статистически дефинираната горна граница на референтния диапазон с нормална или леко висока концентрация на серум без T4 (fT4) и свободна T3 (fT3) [8]. Дали повишените нива на TSH влияят върху метаболитния и сърдечно-съдовия профил при затлъстели деца и юноши остава неясно, както и понижаването на TSH след загуба на тегло [6, 7]. Поради това все още има значителни разногласия по отношение на лечението.

За да постигнем по-добро разбиране на този въпрос, ние имаме за цел 1) да определим разпространението на хипертиротропинемия при затлъстели деца и юноши 2) да проучим дали хипертиротропинемията при детско затлъстяване е свързана с дислипидемия и/или други метаболитни усложнения 3), за да проверим дали хипертиротропинемията може да се обърне след програма за отслабване. Нашата поредица е най-голямата публикувана досега.

Методи

Изследвахме 1010 деца и юноши, насочени към нашето отделение (Служба за детско затлъстяване, Катедра по педиатрия, Втори университет в Неапол) за затлъстяване между 1999 и 2008 г. Субекти с известно наличие на диабет или използващи лекарства, променящи кръвното налягане, глюкозния или липидния метаболизъм, с гуша или известни заболявания на щитовидната жлеза са изключени (1 субект с диабет тип 2, 9 с автоимунен тиреоидит). Етичната комисия на Втория университет в Неапол одобри проучването. Информирано съгласие е получено от родители и, когато е уместно, от деца.

От 1010 записани субекта 485 са момичета. Затлъстяването се определя съгласно индекса на телесна маса (ИТМ) 95-ти персентил за възраст и пол, като се използва дефиницията на Международната работна група за затлъстяване в детска възраст и класациите за италианското население [9]. Степента на затлъстяване беше оценена с помощта на z-score BMI, изчислена по метода LMS [10].

Антропометричните мерки бяха оценени по време на първото посещение и в подгрупа пациенти с повишение на TSH след 6 месеца.

Обиколката на талията беше измерена от същия оператор с точност до сантиметър с гъвкава стоманена рулетка, докато обектите стояха, след внимателно издишване, като минималната обиколка, измерима в хоризонталната равнина между най-ниската част на гръдния кош и илиачния гребен. Коефициентът на вариация между операторите е 1,3%.

Резултатите за стандартно отклонение (SD) за обиколката на талията са изчислени, като се използват нормативни стойности за италианското население [11].

Систоличното кръвно налягане (SBP) и диастолното кръвно налягане (DBP) бяха измерени три пъти, докато пациентите бяха седнали, а двете последни измервания бяха осреднени за анализа и ние изчислихме SD според нормативните стойности [12].

Етапът на пубертета беше оценен с помощта на критерии на Танер [13].

След еднодневно гладуване се вземат кръвни проби за триглицериди, липопротеин с висока плътност (HDL) холестерол, инсулин, серумна глюкоза, хормони на щитовидната жлеза (TSH, fT3, fT4) и анти-тиреоглобулин (Tg-Ab) и анти-пероксидазни антитела (TPO-Ab).

Нивата на серумна глюкоза на гладно са измерени с метода на глюкозна оксидаза. Триглицеридите и HDL холестеролът са измерени чрез апарат Olympus AU 560, използвайки ензимен колориметричен метод.

Имунореактивният инсулин се анализира от IMX (Abbott Diagnostics, Санта Клара, Калифорния). Средните вариации на интра- и междупробния коефициент са съответно 4.7% и 7.2%. Степента на инсулинова резистентност се определя с помощта на оценка на хомеостазния модел (HOMA), [инсулин (mU/L) × ниво на глюкоза (mmol/L) /22,5] [14].

Тиреоидните хормони (TSH, fT3 и fT4) и TPO-Ab и Tg-Ab се определят чрез високоспецифична твърдофазна техника - хемилуминесценция имуноанализи (Perkinelmer, Turku, Финландия).

В подгрупа от 160 деца измерихме нивата на лептин в плазмата, използвайки радиоимуноанализ с двойни антитела (Human Leptin RIA KIT, Linco-Research, St. Charles, MO). Границата на чувствителност за анализа на лептина е 0,5 ng/ml; коефициентите на вариация в интра и между тестовете са съответно 10,8% и 7%.

Нивата на TPO-Ab и Tg-Ab по-високи от 60 UI/ml се считат за положителни и се диагностицира автоимунен тиреоидит.

Изолирана хипертиротропинемия е диагностицирана, когато TSH е по-висока от 4,2 μUI/ml (97,5 th за нашия анализ), с нормални fT3 и fT4 и без признаци или симптоми на хипотиреоидизъм.

Всички пациенти са били подложени на програма за отслабване. Те консумираха хранително балансирана (50% въглехидрати, 30% мазнини и 20% протеини) самостоятелно избрана диета от обикновени храни (80% от препоръчителните хранителни надбавки за възраст и пол). Всички субекти преминаха програма за промяна на начина на живот. Те следваха програма, основана на физически упражнения и поведенческа терапия, включително индивидуални психологически грижи за детето и семейството му. Тиреоидните хормони и липидите бяха преоценени след 6 месеца от програмата за намаляване на теглото при пациенти с повишени нива на TSH. Намаляването на теглото се счита за поне 0.5 намаление на z-score на ИТМ [15].

Всички стойности са изразени като средна стойност ± SD. Тестовете за изкривяване и куртоза бяха използвани за оценка на нормалното разпределение на променливите. Значението на промените в дискретни променливи беше анализирано чрез теста X 2.

Средните разлики бяха анализирани с еднопосочен ANOVA за променливи с нормално разпределение и с теста на Крускал-Уолис за променливи с негоус разпределение. Деца с наднормено тегло с изолирана хипертиротропинемия са сравнени с деца със затлъстяване с нормални концентрации на TSH по отношение на периферните хормони, липидите, HOMA-индекса, кръвното налягане и антропометричните мерки и в подгрупа на лептина.

При пациенти с хипертиротропинемия са използвани независими проби t-тест за нормално разпределение и тест на Mann-Whitney за параметри с негоус разпределение за сравняване на промените в променливите на резултата между групата с намаляване на BMI z-score> 0,5 точка, една с намаляване на BMI z-резултат между 0,2 и 0,5 точки и групата без промени в BMI z-score.

Извършен е модел на линейна регресия, за да се изследва корелацията между TSH и BMI z-резултат, талия, липиди, кръвно налягане и HOMA индекс (и лептин в подгрупата, в която е тестван).

Извършени са множество линейни регресионни анализи с липиди или кръвно налягане като зависими променливи и възраст, пол, степен на наднормено тегло (BMI z-score) пубертетен етап, HOMA индекс и хормони на щитовидната жлеза като независими променливи.

Като класифицирани променливи бяха използвани полът и пубертетът. A P

Резултати

Антропометричните и биохимични характеристики на пациентите са показани в Таблица 1. Открит хипотиреоидизъм е диагностициран при 12 (1,2%) пациенти, всички с положителни тиреоидни автоантитела; тези пациенти бяха изключени от анализа.

Други 60 пациенти са имали положителни авто-антитела, 8 от които със субклиничен хипотиреоидизъм и всички са били изключени от анализа; общо 72 пациенти (7%) са имали автоимунен тиреоидит, потвърден с ултразвук.

Изолирана хипетиротропинемия (TSH≥4,2 μU/l) е диагностицирана при 120 пациенти (62 момичета) от останалите 938 записани пациенти (12,8%), 70% са били в пубертета. Няма значими разлики по пол и пубертетен стадий (p = 0,2 и p = 0,4) съответно в сравнение с тези с нормални нива на TSH.

Децата с наднормено тегло със и без хипертиротропинемия са имали концентрации fT3 и fT4 в рамките на нормалното и не са се различавали съществено в техните fT4, липидни концентрации, стойности на HOMA и кръвно налягане в сравнение с тези с TSH в нормалните граници (Таблица 2). Всички анализи бяха коригирани за възраст, пол и пубертет.

BMI z-резултат (p: 0,02) и fT3 нива са значително по-високи (p: 0,03) при пациенти с повишен TSH, докато тяхната възраст е значително по-ниска (p: 0,0007).

При всички 938 регистрирани пациенти се наблюдава положителна корелация между изходния TSH и BMI z-score (p = 0,0045) и между Ft3 и BMI z-score (p = 0,0034), коригиран за възраст, пол и пубертетен стадий.

При анализ на множествена регресия, коригиран за възраст, пол, пубертетна възраст, степен на наднормено тегло и HOMA, не е имало значителна връзка между TSH и HDL (p: 0,6), триглицеридите (p: 0,5), кръвното налягане (p: 0,5), както и между fT3 и HDL (p: 0,5), триглицериди (p: 0,6), кръвно налягане (p: 0,5), както и между fT4 и всички споменати параметри.

В подгрупа (160 пациенти), произволно избрани, измерихме плазмения лептин. Сред тази подгрупа 22 пациенти са имали изолирано повишение на TSH и техните нива на лептин не са се различавали от тези с нормален TSH, коригирайки се за BMI z-score. Освен това при всички 160 пациенти не открихме никаква връзка между лептина и TSH, също така коригирайки по пол, стадий на пубертета и степен на наднормено тегло (данните не са показани).

Общо 64 пациенти с повишени нива на TSH са завършили (53%) интервенцията за намаляване на теглото. Не е установена разлика в изходните характеристики между отпадналите пациенти и тези, които не са. Сред тези 64 пациенти 23 пациенти са показали значителна загуба на тегло, определена като намаление най-малко с 0,5 точки от техния z-рейтинг на ИТМ [15]. Двадесет и един пациенти са показали намаляване на BMI z-score между 0,2 и 0,5 точки, докато останалите 20 не са загубили тегло.

В сравнение с техните изходни параметри, пациентите, които са загубили значително тегло, са показали статистически значимо намаляване на TSH и на fT3 и подобрение на липидния профил; такова подобрение не корелира значително с хормоните на щитовидната жлеза след корекция за промени в ИТМ (Таблица 3).

Пациенти без загуба на тегло или със загуба на тегло по-малко от 0,5 точки в своя BMI z-резултат, напротив, не показват никаква разлика в TSH и в нивата на fT3 в сравнение със стойностите преди програмата за отслабване (Таблица 3).

Дискусия

Връзката между затлъстяването и дисфункцията на щитовидната жлеза е тема от голям интерес, тъй като голям брой затлъстели деца сега търсят медицинска помощ.

Доказано е, че изолираното повишаване на TSH е доста често при деца със затлъстяване, но не е ясно дали такова състояние е свързано с повишени сърдечно-съдови рискови фактори, дали се обръща след загуба на тегло и следователно има общо несъгласие относно това дали и кога да се започнете лечение с L-тироксин [6, 7, 16].

Ние вярваме, че нашата поредица е по-голяма от всеки друг публикуван доклад.

В съгласие с други проучвания, изолираната хипертиротропинемия е доста често срещана в нашата извадка от затлъстели деца (12,8%), [3, 5–7, 17]; ограничение на нашето проучване липсва контролна група, така или иначе разпространението на изолирана хипертиротропинемия в нашата извадка е по-високо в сравнение с разпространението, наблюдавано при пациенти с нормално тегло (2%), дори ако епидемиологичните данни за слаби деца и юноши са оскъдни [18– 20].

Изглежда, че тиреоидит се среща често при нашата извадка от затлъстели лица (7%) в сравнение с докладваното разпространение от 1,2% при деца с нормално тегло [21]. Следователно това състояние винаги трябва да се изключва, когато пациентите със затлъстяване показват повишени нива на TSH; в настоящото проучване по-голямата част от пациентите със затлъстяване с хипертиротропинемия (120 от 128, т.е. 93,7%) не са имали тиреоидит.

Причината за увеличаването на TSH при затлъстели индивиди, както възрастни, така и деца, не е ясна.

Пациентите с по-високи нива на TSH са имали по-ниска средна възраст, но тенденцията TSH да намалява с възрастта е добре известна и описана [20]. Освен това тази тенденция не засяга статистическите резултати, тъй като всеки анализ е коригиран за възрастта.

В някои проучвания е доказано, че субклиничният хипотиреоидизъм влошава метаболитния профил, причинявайки дислипидемия или сърдечна дисфункция [29, 30]. Въпреки това няма съгласие по този въпрос и много проучвания са върху възрастни пациенти.

Децата с наднормено тегло са изложени на повишен метаболитен риск, тъй като те могат да проявят инсулинова резистентност, хипертония или дислипидемия [2].

Ние показваме, че децата със затлъстяване с изолирано повишаване на TSH нямат повишаване на метаболитните си рискови фактори и не показват значима връзка между нивата на TSH и липидите, кръвното налягане и инсулиновата резистентност.

Тези открития са в съгласие с някои други проучвания при възрастни и деца [5, 31].

След значително намаляване на теглото, TSH и fT3 се понижават значително и се нормализират, в съответствие с предишно проучване на Reinehr и за разлика от скорошно проучване на Shalitin et al [5, 7]. Лекото намаляване на теглото, което е намаляване на BMI z-score под 0,5 точки, не е свързано с нормализирането на TSH, което предполага, че е необходимо намаляване на теглото, което може да промени инсулиновата резистентност и сърдечно-съдовия рисков фактор, за да повлияе на метаболизма на щитовидната жлеза.

Затлъстелите пациенти с хипертиротропинемия имат нива на fT3 значително по-високи в сравнение с деца със затлъстяване с нормални нива на TSH. Това откритие потвърждава теорията, че отрицателната обратна връзка между TSH и периферните хормони е намалена. Освен това нивата на fT3 намаляват след загуба на тегло. Тези открития могат да подскажат друго наблюдение за патогенезата. Тиреоидните хормони, особено fT3, регулират енергийния разход в покой (REE). При пациенти със затлъстяване умереното увеличение на fT3 и TSH води до увеличаване на енергийните разходи. В резултат на това намалява наличността на натрупаната енергия за превръщане в мазнини [32]. Предполага се, че промените в хормоните на щитовидната жлеза при затлъстяване са процес на адаптация.

Ако тази хипотеза е вярна, съществува вероятност, тъй като загубата на тегло е свързана с намаляване на TSH и fT3, произтичащото намаляване на REE може да допринесе за трудностите на затлъстелите деца при поддържане на загуба на тегло [8].

Заключения

В обобщение, умерено повишаване на концентрацията на TSH често се среща при деца със затлъстяване и не е свързано с повишен метаболитен риск.

Това състояние изглежда по-скоро следствие, отколкото причина за затлъстяване, тъй като загубата на тегло води до нормализиране на повишените нива на щитовидната жлеза.

Има дифузни разногласия относно лечението на хипертиротропинемия както при възрастни, така и при деца. По-специално липсват големи проучвания, които да демонстрират предимства за лечение на деца, показващи TSH между 5 и 10 μU/ml [33].

Като се имат предвид нашите резултати, ние предлагаме децата със затлъстяване с това състояние да не се лекуват под "диагнозата" на субклиничен хипотиреоидизъм, тъй като промяната на TSH е по-скоро следствие, отколкото причина за затлъстяване.