Ян Калисендорф

1 Катедра по ендокринология, метаболизъм и диабет, Университетска болница Каролинска, Стокхолм, Швеция

препарати

2 Катедра по молекулярна медицина и хирургия, Karolinska Institutet, Стокхолм, Швеция

Хенрик Фаламмар

1 Катедра по ендокринология, метаболизъм и диабет, Университетска болница Каролинска, Стокхолм, Швеция

2 Катедра по молекулярна медицина и хирургия, Karolinska Institutet, Стокхолм, Швеция

Резюме

Разтворът на Lugol и други препарати, съдържащи йодид, се използват от почти век като адювантно лечение при пациенти с болест на Graves, планирани за тиреоидектомия. Доказано е, че йодидът намалява нивата на хормоните на щитовидната жлеза и намалява притока на кръв в щитовидната жлеза. Страхува се от бягство, тъй като се твърди, че йодидният ефект е само временен. Разтворът на Lugol има много допълнителни ефекти и се използва в други настройки освен щитовидната жлеза. И все пак има въпроси относно начина му на действие, кои дози трябва да се прилагат, ако трябва да се използват предоперативно при всички тиреоидектомии или само при няколко избрани, ако изобщо се използва, каква е употребата му при други форми на тиреотоксикоза освен болестта на Грейвс, и какъв е механизмът, действащ върху васкулатурата и дали тези ефекти се ограничават само до артериални съдове, поддържащи щитовидната жлеза или не. Този преглед има за цел да събере текущите налични данни за разтвора на Лугол и други йодидни препарати при лечението на болестта на Грейвс и да даде някои предложения, когато са необходими повече изследвания.

Въведение

Lugol’s solution (LS) е разработен през 1829 г. от френския лекар Жан Гийом Август Лугол, първоначално като лек за туберкулоза. Това е разтвор на елементарен йод (5%) и калиев йодид (KI, 10%) заедно с дестилирана вода. Използва се като дезинфектант, реагент за откриване на нишесте в органични съединения, в хистологични препарати, в стоматологични процедури и при диагностициране на промени в цервикалните клетки, тест на Шилер (Таблица 1). Още през 20-те години LS се дава като предварително лечение на хирургия на щитовидната жлеза [1]. По това време LS се превръща в стандартно предоперативно лечение при пациенти с болест на Грейвс (GD). Лечението с йод може също да се прилага като наситен разтвор на калиев йодид (SSKI) или таблетки. Рентгеноконтрастните холецистографски агенти като йоданова киселина, съдържаща йодид, също са били използвани по-рано, въпреки че в наши дни тяхната употреба е ограничена [2]. Тези агенти също са мощни инхибитори на дейодинази от тип 1 и тип 2, блокиращи превръщането на Т4 в Т3 и rT3 в Т2 [3].

маса 1

Примери за използване на разтвор на Lugol и други йодни препарати

Болест на Грейвс
Дезинфектант
Стерилизация
Язви на краката
Зъболекарски процедури
Хистопатология
Тест на Шилер
Пречистване на вода
Аварийно облъчване
Йоден дефицит/кретинизъм
Защита от гуша

Йодидът е йонното състояние на йода, което е резултат, когато елементният йод (който е корозивен) се свързва с напр. калий и в това състояние може да се консумира по-лесно или да се прилага локално. Често обаче термините йодид и йод се използват взаимозаменяемо. С развитието на фармакологични агенти като антитиреоидни лекарства и с терапия с радиойод, LS вече не е рутина в много страни [4–6], въпреки че все още се препоръчва в настоящите насоки на Американската асоциация на щитовидната жлеза [7], въпреки че наскоро това беше оспорено [8].

Механизми на йодид върху щитовидната жлеза и феномен на бягство

В краткосрочен план LS намалява хормоните на щитовидната жлеза, Т4 и Т3, като увеличава усвояването на йод и инхибира ензима тиреоидна пероксидаза [22], като по този начин отслабва окисляването и организирането на хормоните на щитовидната жлеза [23]. Нещо повече, освобождаването на тиреоидни хормони също е блокирано [24, 25]. Механизмът може отчасти да се обясни с активиране на вещества като йодолактони и йодоалдехиди, тъй като е доказано, че те инхибират никотинамид аденин, динуклеотид фосфат оксидаза, пероксидаза на щитовидната жлеза и индуцирано от TSH образуване на цикличен аденозин монофосфат (cAMP) в щитовидната жлеза [26].

Wolff-Chaikoff е ефектът на йодида при нормални мишки, който води до повишаване на концентрацията на интратиреоиден йод в рамките на 24–48 часа и последващо намаляване на синтеза на тиреоиден хормон [27]. При здрави индивиди има адаптиране към излишъка на йод чрез авторегулаторен механизъм в щитовидната жлеза, който служи като защита срещу колебанията в доставката на йод и позволява да се избяга от парадоксалното инхибиране на хормоналната синтеза, което индуцира много голямо количество йод. Дефектна или липсваща авторегулация може да възникне при предразположени пациенти, както при тези с еутиреоиден тиреоидит на Хашимото и при пациенти с GD, лекувани с радиойод или субтотална тиреоидектомия [28]. По този начин те са по-склонни да развият хипотиреоидизъм, вторичен вследствие на претоварване с йод. Хипертиреоидизмът се среща по-често при пациенти с дефицит на йод и при пациенти с мултинодуларна гуша.

Бягството от острия ефект на Wolff-Chaikoff е свързано с намаляване на тиреоидния натрий/йодид симпортер, което води до намаляване на концентрацията на интратиреоиден йодид [29]. Съществува и форма на бягство след йодидна терапия при GD, която е описана като често срещана [30, 31]. По този начин, при лечение на пациенти с хипертиреоидизъм с LS, изострянето на нивата на хормоните на щитовидната жлеза може да бъде следствие след период на блокиране на щитовидната жлеза, тъй като жлезата се е натоварила с йоден субстрат за синтеза на хормони [32].

Съдови ефекти

Plummer наблюдава 75% намаление на смъртността, свързано с тиреоидектомия, когато се въвежда LS [1]. По това време скоростта на метаболизма намалява, както и симптомите. Като допълнение към ефекта върху редукциите на Т4 и Т3 съдовите ефекти представляват интерес и още през 1925 г. е описана интратиреоидна компресия на кръвоносни съдове след терапия с LS [38]. Оттогава намаленият кръвен поток се описва като ефект на LS при пациенти с GD с различни методи. При 9 пациенти с GD усвояването на талий е намалено с една трета след 10 дни LS (0,5 ml tds) [39] и авторите предполагат, че това може да е резултат от намалена перфузия, тъй като количеството на колоида се е увеличило. Показано е и намаляване на васкуларността, измерено с 99m TC-пертехнетат след LS [40]. В редица изследвания на лица с еутиреоидна жлеза с GD LS се съобщава, че намаляват скоростта на притока на кръв, васкуларията на щитовидната жлеза и интраоперативната загуба на кръв по време на тиреоидектомия [39, 41–44].

В скорошно рандомизирано контролно проучване при пациенти, получаващи средна загуба на кръв по LS (50 срещу 140 ml) и оперативно време (138 срещу 150 минути), също е значително по-малко в сравнение с контролите [45]. Намалената загуба на кръв е свързана както с 60% намаляване на системния ангиогенен фактор (VEGF), така и с 50% на интерлевкин-16 [46]. Ако участват и други ангиогенни медиатори, не е известно. Освен това, плътността на микросъдовете, изчислена с ултразвук, показва намален кръвен поток след 10 дни от 10 капки йодид (74,7 срещу 54,4, ml/min), намалена загуба на кръв (128,6 срещу 108,7 ml) и по-малка експресия на CD34, измерена с имунохистохимия [ 42]. От друга страна, друго проучване не показва разлика в загубата на кръв или времето на хирургичната процедура, сравнявайки 13 пациенти на йодид срещу 24 на антитиреоидни лекарства [47].

Лечение с LS

LS има горчив вкус и също е разяждащ и това трябва да се прикрие, като се приема със сладка напитка като ябълков сок. Приложените дози идват от опит, а не от проспективни рандомизирани контролирани проучвания (Таблица 2). В исторически план Плъмър е използвал 80–320 mg йодид дневно и това е установено като предварително лечение преди тиреоидектомия при GD [1]. Ефикасността на много по-малки дози обаче е изследвана и в края на 20-те до 1960 г., също при продължително лечение. Thomson et al. установи, че 6 mg дневно йод индуцира еутиреоидизъм при повечето пациенти [48] и също толкова ниски дози като 1 mg също са ефективни [49]. Тогава доклади за бягство и разработване на антитиреоидни лекарства и радиоактивна терапия обезкуражиха лекарите от този начин на лечение.

Таблица 2

Примери за различни приложени дози йодид и препарати за лечение на болестта на Грейвс в различни публикации

Публикация Разтвор на Lugol 5–8 mg/капка SSKI 50 mg/капка Таблетка KIIodide mg/ден Продължителност на лечението Брой пациенти с йодид
Plummer [1]10 капки от до qid 80–32010 дни600
Feek 1980 [54] 60 mg tds?10 дни10
Роти 1988 [57] 6 капки bd 45610 дни8
Каур 1988 [6]0,4 ml tds 1510 дни24
Тан 1989 [51]0,5 ml дневно 5010 дни10
Филипу 1992 г. [36]10 капки tds 1143–7 седмици21.
Ербил 2007 [42]10 капки tds 11410 дни17
Таката 2010 г. [33] 50 mg дневно38.24,9 ± 3,8 седмици32
6,2 ± 3,1 седмици a 37
Uchida 2014 [34] 50–100 mg дневно35–75Една година30
Окамура 2014 [35] 50 mg дневно10–800Години44
Сато 2015 г. [50] 50 mg дневно38.2до 90 дни161
Yilmaz 2016 [43]0,8 mg/kg 56 б 10 дни20.
Fischli 2016 [52]13 капки tds 243,7510–14 дни10
Calissendorff 2017 [4]5 капки tds 100,57–10 дни27
Рос 2016 [7]5–7 капки tds 40–5610 дни
(Насоки на ATA) 1–2 капки tds 50–100

SSKI наситен разтвор на калиев йодид

a С добавяне на 30 или 15 mg метимазол дневно, по-продължително лечение с йодид в групата, приемаща ниски дози метимазол

b Доза при 70 кг мъж

Takata и сътр. демонстрира, че нормализирането на свободния Т4 е по-бързо с комбинация от LS и антитиреоидни лекарства, отколкото само метимазол, но ремисията не се различава по време на 4-5-годишното проследяване [33]. В друго японско проучване комбинацията също води до по-голямо пропорция на нормализирани хормони на щитовидната жлеза на 30 и 60 дни в сравнение с антитиреоидни лекарства само [50]. И при двете изследвания йодидът беше спрян, когато свободният Т4 се нормализира. В указанията на ATA се препоръчват 5-7 капки три пъти дневно LS или 1-2 капки SSKI (50-100 mg йодид) 10 дни преди тиреоидектомия. SSKI съдържа 1 g калиев йодид на ml. Доза йодид от 5 капки LS три пъти дневно е еквивалентна на 100,5 mg йодид дневно [4]. Yilmaz et al. използвали двойно по-висока доза в своето проучване [43]. Приложени са и други дози йодид като 150 или 375 mg дневно [36, 51], всички с добър ефект за намаляване на свободния Т4 и свободния Т3. Приложени са и по-ниски дози като 50 mg KI (еквивалентно на 38,2 mg йодид) [50]. При продължително лечение са използвани 10–400 mg йодид, като 40% са имали ремисия само на йодид по време на проследяване от 17,6 години (диапазон 8,6–28,4) [35]. По този начин използваните дози варират значително и коя доза има най-благоприятни съдови ефекти не са известни.

При неконтролирано GD или ако се развият неблагоприятни ефекти на антитиреоидни лекарства като агранулоцитоза или чернодробна недостатъчност, спасителното лечение с LS е един от вариантите. Радиоактивен йод също може да бъде разгърнат, но страхът от щитовидна буря, ако функцията на щитовидната жлеза се влоши от тази терапия, може да направи LS, последван от тиреоидектомия, разумен избор. Наскоро демонстрирахме, че LS в тази обстановка е ефективен и намалява както нивата на хормоните на щитовидната жлеза, така и сърдечната честота с малко странични ефекти [4]. В швейцарско проучване пациентите с висок свободен T4 и свободен T3 са били предварително лекувани преди операция с бета-блокери, 2 mg дексаметазон (за инхибиране на периферното превръщане в T3) и 13 капки LS три пъти дневно (243,75 mg йодид дневно) в продължение на 10-14 дни, и придоби почти нормализиране на хормоните на щитовидната жлеза [52].

Йодни съединения и съдържание на йод

Налични са няколко йодидни съединения. Класически LS се предписва в доза 5–10 капки три пъти дневно, като всяка капка съдържа 5–8 mg/капка [7, 42] или 1–2 капки SSKI, 50 mg/капка три пъти дневно. Използвани са и по-високи дози SSKI [53]. Йодид таблетки, ако има такива, съдържащи 60 mg, се прилагат три пъти дневно [54]. В Япония са използвани таблетки с 50 mg калиев йодид (KI) [34, 35, 50]. При изследване на съдържанието на йодид в 5% дентален разтвор (йод и йодид калий) съдържанието на йодид е 6,7 mg/капка, еквивалентно на LS [4]. По-ниски дози са записани, когато се планира дългосрочно лечение, а не като предоперативно допълнение [33, 48-50].

Неблагоприятни ефекти

Бъдещи насоки за изследване

Повечето проучвания върху LS терапията са ретроспективни и често с малко участници. Наскоро проблемите за загубата на кръв и съдовите ефекти бяха поставени под въпрос поради липсата на подходящи рандомизирани проучвания [8]. Тук обаче направихме изчерпателен преглед на литературата за йодидната терапия, дозите, които трябва да се прилагат, за ефектите върху съдовата система и за краткосрочното и дългосрочно лечение, обсъждайки също феномена на бягството, преразглеждайки ограниченията и текущите прозрения.

Заключение

LS се застъпва от почти 100 години при лечението на GD. Той има ефекти при намаляване на хормоните на щитовидната жлеза и вероятно при намаляване на притока на кръв по време на тиреоидектомия. LS се използва както в комбинация с антитиреоидни лекарства предоперативно при планирани тиреоидектомии в определени центрове рутинно, така и самостоятелно като спасителна терапия, ако са настъпили тежки странични ефекти на антитиреоидните лекарства. Тези ефекти, особено върху кръвоносните съдове, трябва да бъдат проучени допълнително, заедно с проучвания за това колко често се избягва блокирането на LS, механизмите на действие, кои дози трябва да се прилагат и регистрирането на страничните ефекти.

Благодарности

HF се подкрепя от Karolinska Institutet и от окръжния съвет на Стокхолм.