Абдул Рехман Хан 1, 2, *, Фазли равин Аван 1

1 Лаборатория за диабет и сърдечно-метаболитни нарушения, Отдел по здравни биотехнологии, Национален институт за биотехнологии и генно инженерство (NIBGE), Файсалабад, Пакистан

2 Лаборатория за изследване на затлъстяването и диабета, Химически департамент, Университет на Азад Джаму и Кашмир, Музафарабад, Пакистан

Как да цитирам: Rehman Khan A, Awan F R. Резистентност към лептин: Възможен интерфейс между затлъстяването и белодробните нарушения, Int J Endocrinol Metab. 2016 г .; 14 (1): e32586. doi: 10.5812/ijem.32586.

Резюме

Контекст: При нормални физиологични условия лептинът регулира телесното тегло, като създава баланс между приема на храна и разхода на енергия. При затлъстяване обаче нивата на серумния лептин се увеличават и стават дефектни, за да запазят енергийния баланс.

Придобиване на доказателства: Повишените серумни нива на лептин се считат за установен маркер на затлъстяването. Съобщава се също така, че пациентите с астматична болест със затлъстяване имат максимални серумни нива на лептин в сравнение с други групи като не-затлъстели астматици и нормални пациенти със затлъстяване и затлъстяване без астма. В допълнение към ефекта, потискащ апетита, лептинът също така регулира някои експресии на протеини в остра фаза, включително α-1 антитрипсин (A1AT) в черния дроб.

Резултати: A1AT е протеазен инхибитор, който уравновесява активността на ензима неутрофилна еластаза (NE). Намаляването на A1AT при пациенти със затлъстяване-лептин води до повишена активност на NE. Свръхактивността на NE разгражда протеините на белодробната тъкан, което може да доведе до белодробни нарушения, включително астма.

Заключения: Въз основа на предишни проучвания би могло да се предположи, че при пациенти със затлъстяване с астма, най-високата степен на лептинова недостатъчност/резистентност може да доведе до създаване на дисбаланс между NE и неговия инхибитор A1AT. За да се установи това, са оправдани широкомащабни проспективни проучвания за едновременна оценка на сравнителните серумни нива на лептин и A1AT и NE активност при астматични пациенти със затлъстяване и затлъстяване. Такива проучвания могат да помогнат за разработването на нови интервенционални терапии за лечение на проблеми, свързани с белите дробове, включително астма, хронично обструктивно белодробно разстройство (ХОББ) и други белодробни дефекти при податливи на затлъстяване лица в бъдеще.

1. Контекст

Затлъстяването се характеризира с прекомерно натрупване на мазнини в мастната тъкан (1, 2). Продукт на затлъстяването (Об), наречен лептин, се освобождава предимно от адипоцитите и играе ключова роля в регулирането на телесното тегло (3). При повечето пациенти със затлъстяване лептинът не изпълнява физиологичните си функции, въпреки високите серумни нива (4, 5).

Затлъстяването е свързано с няколко нарушения, включително сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), някои видове рак (6), диабет тип 2 и повишава риска от белодробни дефекти (7).

Този преглед е разделен на две части. Първата част подчертава регулирането на телесното тегло и нарушаването на физиологичната функция на лептина при затлъстяване. Втората част обобщава възможната връзка между затлъстяването и белодробните разстройства.

2. Придобиване на доказателства

2.1. Регулиране на телесното тегло от лептиновия хормон

интерфейс

Това показва, че по време на нормални физиологични състояния лептинът се свързва със своите рецептори в мозъка и потиска апетита чрез противодействие на NPY и AgRP, но лептинът също индуцира експресия на POMC иРНК. Съкращения: AgRP, свързан с агути пептид; иРНК, пратеник рибонуклеинова киселина; NPY, невропептид Y; Ob, лептин; Ob-Rb, лептинов рецептор; POMC, про-опиомеланокортин.

Тази фигура показва, че при затлъстяване лептинът не може да се свърже със своите рецептори, разположени в мозъка (хипоталамус), което води до сигнали за затлъстяване, дължащи се на стимулирането на експресията на NPY и AgRP със съпътстващо намаляване на експресията на РОМС иРНК. Неуспехът на лептина води до тежко затлъстяване, което е свързано с различни нарушения, включително инсулинова резистентност, T2D, CVD, хипертония и астма. Съкращения: AgRP, свързан с агути пептид; ССЗ, сърдечно-съдови заболявания; NPY, невропептид Y; Ob, лептин; Ob-Rb, лептинов рецептор; POMC, про-опиомеланокортин; T2D, диабет тип 2.

2.2. Затлъстяване и лептинова дисфункция

2.3. Индукция на A1AT експресия от лептин в хепатоцити

Това показва, че лептинът се свързва със своите рецептори върху хепатоцитите, последователно молекулите на STAT3 се димеризират и транслоцират в ядрото и се свързват с промоторния регион на гена на серпин, за да регулират нагоре експресията на остра фаза на протеин, включително A1AT. Съкращения: A1AT, алфа-1-антитрипсин; Jak-STAT3, Janus киназа – преобразувател на сигнал и активатор на транскрипцията.

3. Резултати

Елегантно проучване съобщава, че лептинът стимулира експресията на A1AT както на нивата на иРНК, така и на протеина чрез JAK2-STAT3 пътя в чернодробните HepG 2 и Hep 1-6 клетъчни линии. Алтернативно, серумните нива на A1AT се намаляват при пациенти със затлъстяване на лептин-резистентни с паралелно повишаване на активността на неутрофилната еластаза (NE) (13). Повишените серумни нива на NE също са свързани със свиване на дихателните пътища при затлъстели индивиди (42). При същите пациенти със затлъстяване също се съобщава за повишаване на С-реактивния протеин (CRP) (42), които предизвикват лептинова резистентност чрез образуване на CRP-лептинов адукт (29). Дисбалансът на A1AT и NE води до увреждане на белодробната тъкан (14, 43). Действията на лептина върху мозъка и хепатоцитите са обобщени на фигура 4.

4. Заключения

4.1. Хипотеза и перспектива за по-нататъшни изследвания

Накратко, публикуваните по-рано данни повишават възможността балансът протеаза-антипротеаза да зависи от лептина и поради защитния капацитет на устойчивост на лептин на A1AT, той може да бъде арестуван, за да противодейства на NE активността. Следователно, разграждането на белодробните тъкани, особено еластина, се случва чрез свръхактивност на NE, което може да доведе до проблеми, свързани с белите дробове в податливата на затлъстяване популация. Тази хипотеза е обобщена като: резистентност към лептин при пациенти с астматично затлъстяване може да намали нивата на серумния алфа 1 антитрипсин. На свой ред NE се засилва, което може да доведе до развитие на белодробни усложнения, включително астма и ХОББ, поради разграждането на протеините в белодробните тъкани.

Проучването на механизмите, лежащи в основата на разстройството на протеазните антипротеазни аналози, ще помогне при разработването на персонализирана интервенционна терапия за определени пациенти със затлъстяване, склонни към белодробни усложнения. Тази опция е за предпочитане пред обобщаващото лечение за всички пациенти, страдащи от дихателни усложнения, включително субекти без наднормено тегло.

Бележка под линия

Препратки

Farooqi S, O'Rahilly S. Генетика на затлъстяването при хората. Endocr Rev. 2006; 27(7): 710 -8 [DOI] [PubMed]

Yang W, Kelly T, He J. Генетична епидемиология на затлъстяването. Epidemiol Rev. 2007; 29: 49 -61 [DOI] [PubMed]

Friedman JM, Halaas JL. Лептин и регулирането на телесното тегло при бозайниците. Природата. 1998; 395(6704): 763 -70 [DOI] [PubMed]

Martin SS, Qasim A, Reilly MP. Резистентност към лептин: възможен интерфейс на възпаление и метаболизъм при сърдечно-съдови заболявания, свързани със затлъстяването. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(15): 1201 -10 [DOI] [PubMed]

Myers MJ, Leibel RL, Seeley RJ, Schwartz MW. Резистентност към затлъстяване и лептин: разграничаване на причината от ефекта. Тенденции Ендокринол Метаб. 2010; 21.(11): 643 -51 [DOI] [PubMed]

Goodpaster BH, Krishnaswami S, Harris TB, Katsiaras A, Kritchevsky SB, Simonsick EM, et al. Затлъстяването, регионалното разпределение на телесните мазнини и метаболитният синдром при възрастни мъже и жени. Arch Intern Med. 2005; 165(7): 777 -83 [DOI] [PubMed]

Булет LP. Астма и затлъстяване. Clin Exp Алергия. 2013; 43(1): 8 -21 [DOI] [PubMed]

Arteaga-Solis E, Zee T, Emala CW, Vinson C, Wess J, Karsenty G. Инхибиране на лептиновата регулация на парасимпатиковата сигнализация като причина за астма, свързана с екстремно телесно тегло. Cell Metab. 2013; 17(1): 35 -48 [DOI] [PubMed]

Кастро-Родригес JA. [Връзка между затлъстяването и астмата]. Arch Bronconeumol. 2007; 43(3): 171 -5 [PubMed]

Phipps PR, Starritt E, Caterson I, Grunstein RR. Асоциация на серумния лептин с хиповентилация при затлъстяване при хора. Торакс. 2002; 57(1): 75 -6 [PubMed]

Olson AL, Zwillich C. Синдром на хиповентилация на затлъстяването. Am J Med. 2005; 118(9): 948 -56 [DOI] [PubMed]

Canoz M, Erdenen F, Uzun H, Muderrisoglu C, Aydin S. Връзката на възпалителните цитокини с астма и затлъстяване. Clin Invest Med. 2008; 31(6): E373 -9 [PubMed]

Mansuy-Aubert V, Zhou QL, Xie X, Gong Z, Huang JY, Khan AR, et al. Дисбалансът между неутрофилната еластаза и нейния инхибитор алфа1-антитрипсин при затлъстяване променя инсулиновата чувствителност, възпалението и енергийните разходи. Cell Metab. 2013; 17(4): 534 -48 [DOI] [PubMed]

Стокли RA. Неутрофили и дисбаланс на протеаза/антипротеаза. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160(5 точки 2): S49 -52 [DOI] [PubMed]

Ranes J, Stoller JK. Преглед на дефицита на алфа-1 антитрипсин. Semin Respir Crit Care Med. 2005; 26(2): 154 -66 [DOI] [PubMed]

Gadek JE, Pacht ER. Балансът протеаза-антипротеаза в белия дроб на човека: последици за патогенезата на емфизем. Бял дроб. 1990; 168 Доп: 552 -64 [PubMed]

Huang L, Li C. Лептин: многофункционален хормон. Резолюция на клетката 2000; 10(2): 81 -92 [DOI] [PubMed]

Friedman JM. Приказка за два хормона. Nat Med. 2010; 16.(10): 1100 -6 [DOI] [PubMed]

Бейтс SH, Myers MJ. Ролята на сигнала за лептинов рецептор в храненето и невроендокринната функция. Тенденции Ендокринол Метаб. 2003; 14.(10): 447 -52 [PubMed]

Харви Дж, Ашфорд ML. Лептин в ЦНС: много повече от сигнал за ситост. Неврофармакология. 2003; 44(7): 845 -54 [PubMed]

Enriori PJ, Evans AE, Sinnayah P, Cowley MA. Резистентност към лептин и затлъстяване. Затлъстяване (Сребърна пролет). 2006; 14 Допълнение 5: 254S -8S [DOI] [PubMed]

Patel HR, Qi Y, Hawkins EJ, Hileman SM, Elmquist JK, Imai Y, et al. Дефицитът на невропептид Y отслабва отговорите на диетата на гладно и с високо съдържание на мазнини при мишки, склонни към затлъстяване. Диабет. 2006; 55(11): 3091 -8 [DOI] [PubMed]

Марк AL, Correia ML, Rahmouni K, Haynes WG. Загуба на лептинови действия при затлъстяване: две концепции със сърдечно-съдови последици. Clin Exp Hypertens. 2004; 26(7-8): 629 -36 [PubMed]

Palmer G, Aurrand-Lions M, Contassot E, Talabot-Ayer D, Ducrest-Gay D, Vesin C, et al. Косвени ефекти на дефицита на лептинов рецептор върху популациите на лимфоцитите и имунния отговор при db/db мишки. J Имунол. 2006; 177(5): 2899 -907 [PubMed]

Paz-Filho G, Mastronardi C, Delibasi T, Wong ML, Licinio J. Вроден дефицит на лептин: диагностика и ефекти на заместителната терапия с лептин. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010; 54(8): 690 -7 [PubMed]

Hu FB, Chen C, Wang B, Stampfer MJ, Xu X. Концентрации на лептин във връзка с цялостното затлъстяване, разпределението на мазнините и кръвното налягане в селското население на Китай. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001; 25(1): 121 -5 [PubMed]

Maachi M, Pieroni L, Bruckert E, Jardel C, Fellahi S, Hainque B, et al. Системното нискостепенно възпаление е свързано както с нивата на TNFalpha, лептин и IL-6 в циркулиращата и мастната тъкан при жени със затлъстяване. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004; 28(8): 993 -7 [DOI] [PubMed]

Stanley S, Wynne K, McGowan B, Bloom S. Хормонално регулиране на приема на храна. Physiol Rev. 2005; 85(4): 1131 -58 [DOI] [PubMed]

Chen K, Li F, Li J, Cai H, Strom S, Bisello A, et al. Индукция на лептинова резистентност чрез директно взаимодействие на С-реактивен протеин с лептин. Nat Med. 2006; 12(4): 425 -32 [DOI] [PubMed]

Baumann H, Gauldie J. Реакцията на острата фаза. Имунол днес. 1994; 15(2): 74 -80 [DOI] [PubMed]

Moshage H. Цитокини и отговор на чернодробната остра фаза. J Pathol. 1997; 181(3): 257 -66 [3.0.co; 2-u "> DOI] [PubMed]

Morgan K, Marsters P, Morley S, van Gent D, Hejazi A, Backx M, et al. Индуцираната от онкостатин М алфа1-антитрипсин (AAT) генна експресия в Hep G2 клетки се медиира от 3 'усилвател. Biochem J. 2002; 365(Pt 2): 555 -60 [DOI] [PubMed]

Morgan K, Scobie G, Marsters P, Kalsheker NA. Мутацията в алфа1-антитрипсинов усилвател води до дефицит на остра фаза на интерлевкин-6 поради загуба на кооперативност между транскрипционните фактори. Biochim Biophys Acta. 1997; 1362(1): 67 -76 [PubMed]

Barbey-Morel C, Pierce JA, Campbell EJ, Perlmutter DH. Липополизахарид модулира експресията на инхибитор на алфа 1 протеиназа и други инхибитори на серин протеиназа в човешки моноцити и макрофаги. J Exp Med. 1987; 166(4): 1041 -54 [PubMed]

Sallenave JM, Tremblay GM, Gauldie J, CD Richards. Онкостатин М, но не интерлевкин-6 или инхибиторен фактор на левкемия, стимулира експресията на алфа1-протеиназен инхибитор в човешки алвеоларни епителни клетки A549. J Интерферон цитокин Res. 1997; 17(6): 337 -46 [PubMed]

Zhou J, Lei W, Shen L, Luo HS, Shen ZX. Първично проучване на лептин и човешки хепатоцелуларен карцином in vitro. Свят J Gastroenterol. 2008; 14.(18): 2900 -4 [PubMed]

Ян R, Barouch LA. Сигнализиране за лептин и затлъстяване: сърдечносъдови последици Circ Res. 2007; 101(6): 545 -59 [DOI] [PubMed]

Singh P, Hoffmann M, Wolk R, Shamsuzzaman AS, Somers VK. Лептинът индуцира експресия на С-реактивен протеин в съдови ендотелни клетки. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27(9): e302 -7 [DOI] [PubMed]

Абдул Уахаб А, Маарафия ММ, Солиман А, Юнес НБ, Чандра П. Серумни нива на лептин и адипонектин при деца със затлъстяване и недоносена астма във връзка с контрола на астмата. J Алергия (Кайро). 2013; 2013: 654104 [DOI] [PubMed]

Живанович SS, Saranac L, Kamenov B, Bjelakovic B, Petrovic S. Leptin нива при деца със затлъстяване и затлъстяване. Eur Respir J. 2011; 38(Suppl 55): p4267

Mahmoud AE, Omar MM, Abdelghaffar Hibah NA, Issa HA. Лептинов хормон при затлъстели и затлъстели стабилни и обострени случаи на хронична обструктивна белодробна болест. Египет J Ракла Dis Tuberc. 2015 г .; 64(3): 557 -65 [DOI]

El-Eshmawy MM, El-Adawy EH, Mousa AA, Zeidan AE, El-Baiomy AA, Abdel-Samie ER, et al. Повишената серумна неутрофилна еластаза е свързана с прехипертония и ограничение на въздушния поток при жени със затлъстяване. BMC Дамско здраве. 2011; 11.: 1 [DOI] [PubMed]

Yang P, Bamlet WR, Sun Z, Ebbert JO, Aubry MC, Krowka MJ, et al. Алба1-антитрипсин и неутрофилен еластазен дисбаланс и риск от рак на белия дроб. Гръден кош. 2005; 128(1): 445 -52 [DOI] [PubMed]