Резюме

Лекарите често се сблъскват със случаи на зависима коагулопатия на антагонисти на витамин К по причини като случайно използване на антагонисти на витамин К (VKA), прекомерно приложение на предписани антикоагуланти с непряко действие или несъобщавано приложение на антагонисти на витамин К поради увреждане на паметта и/или други психични разстройства, дори умишлено използване на такива (опит за убийство или самоубийство). Трудно е да се диагностицират отравяния с родентициди (кумарини, варфарини) чрез храна или трудови злополуки. Тази статия разглежда различни видове придобита витамин К-зависима коагулопатия. Диференциалната диагноза се основава предимно на изявленията на пациентите, преди да бъдат проучени допълнителни причини за дефицит на витамин К. Дори когато патологичният дефицит на витамин К не е определен, е необходимо подходящо и спешно медицинско лечение: приложение на прясно замразена плазма или концентрирани фактори на протромбиновия комплекс, приложение на лекарства с витамин К заедно със симптоматична терапия. При ранна диагностика и предписване на подходяща терапия прогнозата е благоприятна.

Графично резюме

Причини за случаи на коагулопатия, зависими от антагонисти на витамин К

диагноза

Заден план

Витамин К-зависимите коагулопатии са доста често срещани в клиничната практика, особено в случаите на предозиране на перорално предписани антикоагуланти с непряко действие, известни също като антагонисти на витамин К (VKA). Недостигът на витамин К може да се дължи на недостатъчна биосинтеза в чревния тракт, която води до недостатъчна бионаличност при различни патологични ситуации като: индуцирана от лекарството чревна дисбактериоза, особено след антибиотично лечение; ентеропатии, придружени от тежка диария; механична жълтеница с ахолия, която води до намаляване или липса на жлъчна секреция в чревния тракт; недоносеност на новородените, свързана със субнормален синтез на витамин К в чревния тракт; тежко чернодробно заболяване (остри дистрофии, хепатит, цироза); автоимунни нарушения, дължащи се на двойна антивирусна терапия с пегинтерферон и рибавирин при пациенти с инфекция с вируса на хепатит С [1].

Лекарите понякога се сблъскват със случаи на витамин К-зависима коагулопатия от доста различен произход: не се съобщава за употреба на VKA от пациенти с психични разстройства; случайно използване на непреки антикоагуланти вместо други предписани лекарства; в случаи на сенилна амнезия прекомерна употреба на VKA; интоксикации с родентициди-отрови, съдържащи VKA; незаконни случаи на използване на VKA с цел убийство или самоубийство. Въпреки че подобни случаи не са чести, лекарите могат да опишат подобни доклади от личния си опит.

Целта на настоящата статия е да извърши задълбочен преглед на литературата относно всички видове изкуствени коагулопатии, зависими от витамин К и да представи представителни клинични случаи от медицинската практика.

Витамин на коагулацията - витамин К

Едва преди 1939 г. са изолирани кристалите на дикумарол, естествено химично вещество от комбиниран растителен и гъбичен произход. Дикумаролът е производно на кумарина, вещество с горчив вкус, но сладко миришещо, произведено от растения, което само по себе си не влияе върху коагулацията, но когато се трансформира в плесенясали фуражи или силажи от редица видове гъби, в активен дикумарол, който влияе върху коагулацията, и е открит в плесенясалото влажно сено от сладка детелина, като причина за естествено кървещо заболяване при говедата.

Витамин К принадлежи към липофилната и хидрофобната група витамини. Витамин К участва в карбоксилирането на остатъците от глутаминова киселина в полипептидни вериги на определени протеини, за да образува гама-карбокси глутаминова киселина (Gla-радикали). Gla-радикалите, като част от Gla-протеините, играят основна роля в няколко биологични дейности, като съсирване на кръвта, костен метаболизъм, образуване на съединителна тъкан и функциониране на бъбреците. Споменатият витамин участва в усвояването на калция поради двете свободни карбоксилни групи на Gla-радикалите и улеснява взаимодействието на калция с витамин D. В сърцето и белите дробове има протеинови структури, които могат да бъдат синтезирани само с участието на витамин К.

Причините за дефицит на витамин К при хората могат да варират (фиг. 1). В настоящата клинична практика е много полезно да се определи причината за коагулопатията, преди да се приложи подходящо лечение.

Недостиг на витамин К

Предозиране на антикоагуланти с непряко действие

Няколко производни на кумарина, като 4-хидрокси кумарин, имат подобни антикоагулантни свойства. Първото открито лекарство от класа на индиректните антикоагуланти е дикумаролът и е патентовано през 1941 г. Кумариноподобните антикоагуланти се използват и като отрови за гризане на животни. Варфаринът, синтезиран и регистриран като отрова за гризащи животни в САЩ през 1948 г., бързо получи широко признание [2]. Достатъчно скоро, през 1951 г., варфарин е използван при опит за самоубийство от военнослужещ от армията на САЩ, който в болница е приложен с витамин К като специфичен антидот [2]. С течение на времето гризачите са развили резистентност към варфарин и са разработени няколко производни на кумарина с продължително действие (така наречените супервофаринови антикоагуланти, като бродифакум, дифенадион, хлорофацинон и бромадиолон). В същото време варфаринът като индиректен антикоагулант е широко използван в клиничната практика.

Механизъм на действие на варфарин и аценокумарол

Според химическата си структура антикоагулантите с непряко действие се класифицират в три групи (фиг. 3):

✓ производни на монокумарин (варфарин, аценокумарол);

✓ производни кумарин (етил бискумацетат);

✓ производни на индандион (фениндион)

Химични структури на антикоагулантите с непряко действие

Производните на индандион имат антикоагулантно действие като кумарините, но по-често причиняват странични ефекти като чернодробни токсични ефекти и кожни прояви. Ето защо производни на индандион обикновено се предписват на пациенти с алергични реакции към кумаринови производни. Алтернативи на варфарин са пероралните антикоагуланти, като директен тромбинов инхибитор дабигатран [4] и директен инхибитор на фактор Ха - ривароксабан [5] и апиксабан [6].

Началната доза варфарин е 5 mg/ден и схемата на приложение е допълнително индивидуализирана в зависимост от протромбиновото време и/или международното нормализирано съотношение (INR). Определянето на генотипа на CYP2C9 и VKORC1 може да улесни регулирането на дозата на варфарин [7]. По принцип дозата на варфарин трябва да бъде намалена или дори прекратена, мониторирането на INR трябва да стане по-често и пациентите трябва да бъдат изследвани за наличие на симптоми на кървене и еритроцити в урината. Хеморагичният риск нараства стабилно с нарастване на INR: при стойности Фиг. 4

Терапевтични подходи, включващи приложение на витамин К

През първите дни на прием на варфарин може да се развие масивна тромбоза, придружена от некроза на кожата и гангрена на крайниците. В този случай протеин С играе решаваща роля, тъй като първият се изчерпва, като по този начин потенциално води до парадоксално увеличаване на протромботичната диатеза. За да се избегне това явление, в началото на лечението се препоръчва едновременното приложение на варфарин с хепарин [13, 14].

Предозирането на VKA или така нареченото „изкуствено кумариново кървене“ често се представя в клиничната практика и е лесно да се справи с анализирането на подходящи лабораторни тестове и изявления на пациента, които се считат за решаващи [15–17].

Освен човешките лекарства, варфарините са намерили приложение и в битовата хигиена. Като родентициди се използват редица различни химикали (RD, група зооциди), като алуминий и цинков фосфид, арсен, талий, стрихнин, барий карбоникум, заедно с индиректни антикоагулационни агенти [18]. Най-широко използваните RD са класовете 1,3-индандиони и 4-хидрокси кумарин. Те действат селективно като антикоагуланти.

Антикоагулантите от първо поколение (варфарин RD) действат бавно (смъртта на гризащите животни се забавя за месец) и изискват редица многократни приложения (от 3 до 6 пъти). Времето за дератизация се забавя 15–20 дни, понякога и месец.

Антикоагулантите от второ поколение - супервафарините (бродифакум, бромадиолон, флокумафен, дифетиалон и дифенакум) действат по-бързо: смъртта на животните настъпва за 4–10 дни с еднократна консумация на стръвта. Суперварфарините са разработени за контрол на гризащи животни, устойчиви на действие на варфарин. За разлика от варфарина, който лесно се отстранява от тялото, суперварафарините се натрупват в черния дроб и бъбреците след консумацията им.

Контактът на работниците и гражданите с активните вещества и търговските форми на RD може да се осъществи на различни етапи от подготовката и употребата, като се вземе предвид тяхното кумулативно действие и дългия им полуживот в околната среда от около 157 дни. Обикновено в случаите на интоксикация, описани в литературата, контактът с агентите с РЗ се осъществява след употребата им у дома, на работното място или чрез директен контакт с РД, съдържащи се в други вещества [20–23]. В единични случаи отравянето е част от опитите за самоубийство [24]. В допълнение, често се описват случаи на отравяне със супервафарини при пациенти с психични разстройства при суицидна криза [25].

Отравянията обикновено се класифицират като преднамерени, случайни и с неизвестна етиология [26]. РД отравянията при хора са редки в сравнение с други токсични вещества, но продължават да се увеличават [27–29]. През 1988 г. в САЩ са регистрирани 5133 случая на отравяне със суперварфарин поради случайно приложение, опити за самоубийство и симптоми на психични разстройства (синдром на Мюнхаузен), докато през 1995 г. случаите са увеличени до 13423 [30]. Освен това през 2004 г. в САЩ са регистрирани над 16000 случая на отравяне с РД, сред които 15000 при деца [26]. През 2015 г. бяха публикувани данни за родентициди, съдържащи индиректни отравяния на коагуланти в САЩ за период от 25 години. Разгледани са 315951 случая, от които близо 90% от субектите са деца в съответствие с други публикувани данни [31]. Идентифицирани са различни пътища на случайно приложение: орално, инхалационно, интрадермално и други. Само при 2% от всички случаи се наблюдава хеморагичен синдром и фатален изход [32].

Наказателни дела, свързани с K-зависими коагулопатии, могат да бъдат намерени в литературата от 1970-80-те, където VKA, използвани като лекарства или родентициди, съдържащи VKA, са били използвани с цел убийство или самоубийство [35–37].

При преглед на случаи и опити за самоубийство с използване на родентициди в Югославия от 1968 до 2000 г. са описани 88 случая с използване на Zn фосфид или родентициди, съдържащи VKA [38]. Идентифицирани са ученици в началното училище, хора, употребяващи прекомерно алкохол, и пациенти с психични депресии, неврози и други психични разстройства. Жените са по-податливи от мъжете на опити за самоубийство, използващи родентициди.

Дори еднократна доза суперварфарини, които са 100 пъти по-силни от варфарин, може да предизвика признаци на отравяне с тежки последици във времето; дори 1 mg суперваруфарин може да доведе до коагулопатия чрез/от дефицит на витамин К [39]. Суперваруфарините могат да причинят дълготрайна коагулопатия от няколко седмици до няколко месеца [39, 40].

Случайното отравяне с РД се характеризира с хеморагичен синдром (кръвоизливи по кожата, кръвоизливи от носа, кървави изпражнения, хематурия, изплюване на кръв), слабост, бледност, задух, анорексия, повръщане, синкоп, коремна болка. Хематурията е един от най-честите клинични признаци на отравяне със супервафарини [39]. Някои изследователи също описват наличието на хеморагична коагулопатия, свързана с парадоксалното съсирване на кръвта в областта на лявата ямка поплитея (очевидно свързано с дефицит на естествения антикоагулантен протеин С) [34, 41].

Диагнозата на коагулопатия, предизвикана от суперварфарин, е трудна, тъй като токсичният агент е трудно да се идентифицира и ранните клинични признаци не винаги са специфични [23]. Диагнозата се основава на показанията на пациента, клиничните признаци и кръвни тестове за анемия, тромбоцитопения, хипопротеинемия, повишаване на алкалната фосфатаза и умерено повишаване на чернодробните ензими. В допълнение, коагулограмата може да разкрие повишаване на INR, протромбиново време и активирано частично тромбопластиново време (A-PPT) и намаляване на нивата на фактори на кръвосъсирване II, VII, IX и X.

Когато пациентът с коагулопатия с неизвестна етиология се появи в спешни отделения, е необходима диференциална диагноза сред отравяне с варфарин, синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC), тежко целиоцеле, придружено от неправилна абсорбция, дефицит на витамин К или контакт с патологични инхибитори на коагулацията [23, 42]. При диференциалната диагноза на коагулопатия на фона на чернодробна аномалия е необходимо да се вземе предвид фактът, че чернодробното заболяване може да потисне не само К-зависимите фактори, но и независимия от витамин К фактор V, наблюдение, което опростява диференциацията между чернодробни и не-чернодробни форми на хеморагичния синдром [43].

Наличието на суперварфарин може да бъде доказано с използването на течна хроматография [44, 45], но за съжаление много здравни центрове нямат достъп до тези технологии и затова прилагането на високи дози инхибитори на витамин К в случай на съмнение за РД препоръчва се отравяне [26]. В литературата в повечето случаи на отравяне не се появяват признаци на остатъчна патология, дори при тежки случаи. Смъртта и други сериозни усложнения са редки [28, 31]. Само 8 (0,08%) смъртни случая са регистрирани сред 79025 случая на отравяния със супервафарини, съобщени за период от 8 години. В публикуван преглед на 24 случая на отравяне с бродифакум, 6 (25%) лица са починали след остра интоксикация [46].

В повечето случаи пациентите със синдром на Мюнхаузен физически се нараняват, за да симулират кръвоизлив [48]. Има документирани случаи, когато тези пациенти приемат както орални антагонисти на витамин К, така и гризачи-отрови, съдържащи антагонисти на витамин К [36, 49, 50], за да симулират хеморагичния синдром.

Синдромът на Мюнхаузен чрез прокси (MSBP) е вид фактическо разстройство, когато родители или хора, които имат попечителство на друго лице, обикновено жени, умишлено предизвикват или си представят болестно състояние на дете или уязвим възрастен, за да поискат медицинска помощ [51–53 ]. Най-честите клинични прояви, свързани с MSBP, са кървене, диария, повръщане, отравяния, инфекции, задух, треска, алергии и синдром на внезапната детска смърт [54]. Отчитат се и случаи на K-зависими деца коагулопатии, предизвикани от роднини [55].

Тъй като е практически невъзможно да се анализира анамнезата на пациентите от пациенти със синдром на Мюнхаузен, правилното лечение трябва да бъде незабавна диагноза с К-зависима коагулопатия, без да се изчакват кръвните резултати от определението за родентицид [56].

Съобщават се редица клинични случаи.

Доклади от клинични случаи

Терапия на VKA отравяне

Терапията за индиректно отравяне с коагуланти включва:

Спиране на контакта с антикоагуланти.

Хоспитализация в отделението за интензивна терапия без дрехи за повече от 24 часа със забрана за получаване на пратки от роднините.

Преливане на прясно замразена плазма или приложение на концентриран протромбинов комплекс. За спешна корекция на антикоагулацията се препоръчва да се използва трифакторна концентрация на протомбинов комплекс (PCC) (Prothrombinex®-HT, CSL Limited; Profilnine SD®Grifols Biologicals Inc; Uman Complex DI Kedrion, CastelvecchioPascoli, Италия, Prothromplex TIM 3 (Baxter, Виена, Австрия) .При пациенти с INR 4 и при пациенти с по-високи нива на INR е за предпочитане да се използва четирифакторният PCC: Prothromplex® 600, Baxter, Виена, Австрия; Confidex® CSL Behring, Марбург, Германия; Kaskadil®LFB Biomedicaments Pharmaceutical; Octaplex®Octapharma Canada; Cofact®, Sanquin Plasma Products BV [57].

Предписание за витамин К. За предпочитане е да се използват препарати от витамин К1, а не от витамин К3. Ако пациентът не проявява активно кървене и няма нужда от остра корекция на INR, за предпочитане е да се използва орално предписване на витамин К1 в доза 1-2 mg или в случай на висок INR перорална доза от 5 mg . За лечение на масивно животозастрашаващо кървене, Витамин К1 трябва да се инжектира бавно в дози от 10–20 mg за не по-малко от 30 минути; след интравенозното приложение ефектът настъпва за 2–4 часа, максималният ефект настъпва за 24 часа, независимо от начина на приложение [58–63]. Индексите на коагулограмата трябва да се следват до пълното му нормализиране. Понякога това отнема седмици или месеци.

Началото на синтеза на факторите на кръвосъсирването след прилагане на препарати от витамин К варира от 6 до 12 часа и тяхното нормализиране настъпва за 3-5 дни. Ето защо преливането с прясно замразена плазма или прилагането на концентрация на протромбинов комплекс като източник на фактори на кръвосъсирването може да бъде по-подходящо в спешни случаи. Някои автори посочват, че при тежки случаи на коагулопатия трябва да се прилага препарат на рекомбинантен фактор VIIa [21, 61, 64].

Терапията за интоксикация с варфарин трябва да се прилага за най-малко 15 дни и за RD от второ поколение или от неизвестен клас най-малко 1 месец. Решението за прекратяване на терапията е сложно и се основава на миналия период от прекратяване на лечението и резултатите от тестовете за кръвосъсирване през първите 36–48 или 96 часа след прекратяване на терапията.

Заключение

Съкращения

Активирано частично тромбопластиново време

Синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация