Общ център за клинични изследвания, Медицински колеж Carver, Университет на Айова, Айова Сити, IA 52242, САЩ

Общ център за клинични изследвания, Медицински колеж Carver, Университет на Айова, Айова Сити, IA 52242, САЩ

Резюме

Затлъстяването при хората причинява хипертония, хипертрофия на миокарда и коронарна атеросклероза и повишена сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност, което се смята, че е свързано със свръхактивността на симпатиката. Лептинът е хормон, получен от адипоцити, който действа в хипоталамуса, за да регулира апетита, енергийните разходи и изтичането на симпатиковата нервна система. Един от основните механизми, водещи до развитието на индуцирана от затлъстяването хипертония, изглежда е медиирана от лептин симпатоактивация. Лептинът променя неблагоприятно кривата на бъбречното налягане-натриуреза, което води до относително задържане на натрий. Въпреки че затлъстяването обикновено се свързва с резистентност към анорексичните и редуциращи теглото действия на лептина, нашата работа показа запазване на неговите симпатико-възбуждащи и натискащи действия. Тази селективна лептинова резистентност на затлъстяването, съчетана с хиперлептинемия, може да играе критична роля в сърдечно-съдовите усложнения на затлъстяването. Повишената информация за лептина и неговите механизми на действие трябва да спомогне за разработването на безопасни и ефективни фармакологични лечения на затлъстяването и свързаната със затлъстяването хипертония.

Затлъстяването при хората е свързано с развитието на хипертония, коронарна атеросклероза и хипертрофия на миокарда и повишена сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. След откриването на лептина през 1994 г. е постигнат голям напредък в разбирането на невроендокринните механизми, регулиращи апетита, метаболизма, затлъстяването, симпатиковия тонус и кръвното налягане. Лептинът, 167-аминокиселинен протеин, секретиран от адипоцити, циркулира в концентрация, пропорционална на масата на мастната тъкан и предава сигнал за ситост към хипоталамуса (фиг. 1). Лептинът се транспортира до централната нервна система от плазмата чрез наситена, еднопосочна система, включваща свързване на лептин с късата форма на лептиновия рецептор, разположен в ендотела на васкулатурата и епитела на хороидния плексус (Bjorbaek и др. 1998). Лептинът действа в хипоталамуса, за да регулира апетита, енергийните разходи и изтичането на симпатиковата нервна система.

свързана

Роля на лептина в регулирането на мастната тъкан Лептинът се секретира от адипоцитите и циркулира в кръвта в концентрации, пропорционални на масленото съдържание. Взаимодействието на лептина с неговия рецептор в хипоталамуса инхибира приема на храна и увеличава разхода на енергия чрез стимулиране на активността на симпатиковия нерв. Това води до намаляване на масата на мастната тъкан.

Механизми за вътреклетъчна трансдукция на лептин

Лептиновият рецептор е единичен трансмембранен протеин от суперсемейството на цитокиновите рецептори. След свързване с лептиновия рецептор, сигналът се провежда по пътя на janus киназата/сигналния преобразувател и активатора на транскрипцията (JAK/STAT). Този път е от съществено значение за трансдукция на лептиновия сигнал, тъй като прекъсването на JAK/STAT пътя при мишки води до увеличен прием на храна и натрупване на мастна тъкан (Bates и др. 2003). Друг важен сигнален път за контрол на приема на храна от лептин е фосфоинозитол-3 киназата, тъй като ефектът на лептина върху апетита се обръща чрез блокиране на този ензим (Bjorbaek & Kahn, 2004). В допълнение, AMP-активирана протеин киназа (AMPK) е замесена в предаването на лептинов сигнал. Активирането на AMPK намалява храненето и действията на лептин за намаляване на теглото и е доказано, че лептинът намалява активността на AMPK в хипоталамуса.

Механизми на действие на лептин в мозъка

Лептиновият рецептор се експресира в няколко хипоталамусни ядра, включително дъговидно ядро, вентромедиален хипоталамус, паравентрикуларно ядро ​​и дорзомедиален хипоталамус (Schwartz и др. 2000). Смята се, че дъгообразното ядро ​​е основното място на трансдукция на сигнала от циркулиращия лептин в невронален отговор (Satoh и др. 1997). Локалното инжектиране на лептин в тази област намалява приема на храна. Централното невронно приложение на лептин не засяга приема на храна или активността на симпатиковия нерв след разрушаване на дъгообразното ядро ​​(Haynes, 2000). Невроните на дъгообразното ядро ​​се проектират в паравентрикуларното ядро ​​и страничния хипоталамус, които са местата на невроните от втори ред в трансдукцията на лептинов сигнал (Schwartz и др. 2000).

Анорексигенните, метаболитните и симпатиковите действия на лептина изглежда включват различни невронални вериги. Поне два основни невронални пътища отчитат действието на лептина в мозъка. Лептинът активира катаболния път, представен от неврони, регулирани от проопиомеланокортин (POMC)/кокаин и амфетамин-регулиран транскрипт (CART) и инхибира анаболния път, представен от невропептид Y (NPY)/свързан с аготи протеин (AgRP) (фиг. 2) . И двете популации от неврони (POMC/CART и NPY/AgRP) се проектират към паравентрикуларното ядро ​​и страничната хипоталамусна област (Elmquist и др. 1999). POMC/CART невроните също се проектират към симпатичните преганглионарни неврони в медулата и гръбначния мозък (Elmquist и др. 1999).

Взаимодействие на лептин с невропептид Y (NPY)/свързан с аготи протеин (AgRP) - и проопиомеланокортин (POMC)/кокаин и амфетамин-регулиран транскрипт (CART), съдържащи неврони в хипоталамусното дъгова ядро Лептинът стимулира катаболния път POMC/CART и инхибира NPY/AgRP анаболния път, което води до увеличаване на активността на симпатиковия нерв (SNA) и намален прием на храна. α-MSH, α-меланоцит-стимулиращ хормон; MC ‐ 3R, меланокортинов рецептор 3; MC ‐ 4R, меланокортинов рецептор 4; NPY ‐ R, невропептиден Y рецептор.

Меланокортинова система

Меланокортиновата система е важна за посредничеството на много от действията на лептина в централната нервна система (Schwartz и др. 2000). Меланокортините са пептиди (като α-меланоцит-стимулиращ хормон (α-MSH)), които се обработват от полипептидния предшественик POMC, който се произвежда от неврони в дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса и ядрото на tractus solitarius. Дефицитът на POMC води до хиперфагия и затлъстяване, а ефектите на лептина върху приема на храна и телесното тегло се притъпяват при затлъстели POMC (-/-) нокаутиращи мишки (Challis и др. 2004). Свързването на лептин с лептиновия рецептор върху POMC невроните води до секрецията на α-MSH, който впоследствие се свързва с редица членове на семейство меланокортинови рецептори. Описани са пет меланокортинови рецептора (MC-1R до MC-5R). MC-3R и MC-4R са силно изразени в централната нервна система. MC ‐ 4R има важна роля в енергийния баланс, тъй като нарушаването на MC ‐ 4R ген индуцира хиперфагия и затлъстяване при мишки (Huszar и др. 1997).

Стимулирането на хипоталамусните MC-4R рецептори увеличава активността на симпатиковия нерв до кафява мастна тъкан (BAT) и бъбреци (Haynes и др. 1999). Изненадващо, MC-4R блокадата предотвратява симпато-възбуждащите ефекти на лептина върху бъбреците, но не и върху НДНТ (Haynes и др. 1999). Тези резултати предполагат, че лептинът контролира активността на симпатиковия нерв по специфичен за тъканите начин чрез различни невронални пътища.

Съдържащите NPY неврони на дъгообразното ядро ​​произвеждат AgRP, който е мощен антагонист на MC-3R и MC-4R. Производството на AgRP се увеличава чрез гладуване и липса на лептин. Чрез антагонизиране на меланокортиновите рецептори, AgRP повишава апетита и намалява енергийните разходи (Fekete и др. 2004).

Невропептид Y

NPY се синтезира от неврони на дъгообразното ядро ​​и се освобождава от техните терминали в паравентрикуларното ядро ​​и страничния хипоталамус. NPY увеличава приема на храна и насърчава затлъстяването (Inui, 2000). Тези ефекти на NPY върху апетита и телесното тегло се медиират от NPY-Y1 и NPY-Y5 рецепторите в хипоталамуса. Лептинът инхибира NPY генна експресия и нокаут на NPY ген намалява затлъстяването с около 50% при липсващите лептин ob/ob мишки (Erickson и др. 1996). Интрацеребровентрикуларното приложение на невропептид Y на животни намалява симпатиковата активност на интерскапуларната НДНТ и бъбреците (Chen и др. 1990). Следователно инхибирането на NPY пътя изглежда важен компонент на централното действие на лептина за контрол на енергийната хомеостаза.

Кортикотропин-освобождаващ фактор

Изглежда, че зависимата от лептин симпатикова активация на BAT се медиира от кортикотропин-освобождаващ фактор (CRF), тъй като симпато-възбуждащият ефект на лептина върху тази тъкан се инхибира значително от CRF рецепторен антагонист (Correia и др. 2001). Тези открития подкрепят концепцията, че лептинът контролира активността на симпатиковия нерв по специфичен за тъканите начин по различни пътища.

Роля на симпатоактивацията при свързана със затлъстяването хипертония

Няколко реплики показват, че повишената активност на симпатиковата нервна система играе основна роля при свързаната със затлъстяването хипертония. Концентрациите на катехоламин в плазмата и урината са повишени при животински модели на затлъстяване и при затлъстели хора. Адренорецепторната блокада значително намалява индуцираната от затлъстяването хипертония при кучета, хранени с диета с високо съдържание на мазнини (Hall и др. 2000). Затлъстелите хора имат повишена мускулна симпатикова нервна активност и бъбречно разпространение на норадреналин (норепинефрин) в сравнение с слаби индивиди (Grassi и др. 1995; Ваз и др. 1997). Намаляването на телесното тегло намалява както активността на мускулните симпатикови нерви, така и плазмените нива на норадреналин (Grassi и др. 1998).

Физиологични и патофизиологични роли на лептина

Лептинът насърчава загубата на тегло чрез намаляване на апетита и чрез увеличаване на енергийните разходи чрез стимулиране на активността на симпатиковия нерв. При проучвания върху животни лептинът повишава активността на симпатиковия нерв към бъбреците, задните крайници и надбъбречните жлези (Haynes и др. 1997). Хроничната инфузия на лептин увеличава артериалното налягане и сърдечната честота при плъхове в съзнание (Shek и др. 1998). Дефицитни на лептин ob/ob мишки имат ниско артериално налягане (Марк и др. 1999), което категорично предполага критична физиологична роля на лептина в поддържането на артериалното налягане. Трансгенните мишки, свръхекспресиращи лептин, имат повишено артериално налягане, което е напълно обърнато чрез симпатиково инхибиране (Aizawa-Abe и др. 2000).

Бъбречни и съдови ефекти на лептина

Въпреки някои проучвания, показващи натриуретичен ефект на лептина, изглежда, че лептинът повишава кръвното налягане, без да увеличава натриурезата, като по този начин неблагоприятно измества кривата налягане-натриуреза (Jackson & Li, 1997; Carlyle и др. 2002). Повишената бъбречна симпатикова активност, съчетана с намалена натриуреза, вероятно ще доведе до хипертония (Coatmellec-Taglioni и др. 2003; Белтовски и др. 2004). Доказано е също така, че лептинът стимулира освобождаването на ендотелен азотен оксид при плъхове Wistar, но не и при плъхове Zucker с дефицит на лептинов рецептор (Fruhbeck, 1999). Високите дози лептин увеличават кръвния поток на предмишницата (Nakagawa и др. 2002) и причиняват коронарна вазодилатация (Matsuda и др. 2003) при хората независимо от азотния оксид. Въпреки това, само симпатектомизирани плъхове имат депресорен отговор към лептин, което предполага, че индуцираното от лептин симпато-възбуждане се противопоставя на директния вазодилататорен ефект на лептина in vivo (Fruhbeck, 1999). Като се има предвид силната връзка на лептин и хипертония, демонстрирана от множество проучвания, in vivo вазодилататорните ефекти на лептина изглеждат минимални в сравнение с неговите симпатикови пресорни ефекти (фиг. 3).

Централни и периферни ефекти на лептина върху кръвното налягане Въпреки потенциалните съдоразширяващи ефекти на лептина, преобладават симпатично медиираните пресорни ефекти in vivo. Метаболитните и бъбречните симпатикови действия на лептина се медиират от различни невронални пътища. α-MSH, α-меланоцит-стимулиращ хормон; НЕТ, кафява мастна тъкан; CRF, кортикотропин освобождаващ хормон; SNA, активност на симпатиковия нерв. NPY, невропептид Y.

Селективна лептинова резистентност

Изследвания при хора показват, че плазмените нива на лептин са значително повишени при затлъстели индивиди в сравнение с сухи лица (Considine и др. 1996). Следователно изглежда, че повечето хора със затлъстяване са устойчиви на метаболитните действия на лептина, тъй като хиперлептинемията не успява да нормализира масата на мастната тъкан при тези пациенти. Ако лептинът би допринесъл за свързаната със затлъстяването хипертония, тогава би трябвало да има запазване на симпатико-възбудителното и пресорно действие при затлъстели лица, въпреки резистентността към неговите анорексични и термогенни ефекти за намаляване на теглото (т.е. селективна лептинова резистентност).

Има доказателства, че лептиновата резистентност при генетични и придобити модели на затлъстяване при мишки е селективна по отношение на метаболитните действия на лептина, като пести неговите симпатикови пресорни действия. Жълтите затлъстели мишки agouti, модел на моногенно затлъстяване, дължащо се на свръхекспресия на протеин agouti (ендогенен инхибитор на меланокортиновия рецептор), са устойчиви на анорексигенния ефект на лептина, но имат непокътнат симпатико-възбуден отговор на лептин (Correia и др. 2002). Подобни резултати са демонстрирани при мишки с индуцирано от диетата затлъстяване (Rahmouni и др. 2005). Мишки с диета, предизвикано от затлъстяване, демонстрират запазено бъбречно симпатико-възбуждане, но намалено лумбално симпато-възбуждане, в отговор на системно приложение на лептин (Rahmouni и др. 2005). Тази запазена бъбречна симпато-активация може да допринесе за пресорните ефекти на лептина, докато намалената активност на лумбалния симпатиков нерв може да представлява нарушено термогенно действие на лептина.

Изглежда правдоподобно, че хората със затлъстяване могат да имат различна относителна степен на метаболизъм срещу симпатична лептинова резистентност, може би обясняваща различна склонност към хипертония при затлъстели индивиди. Това може да обясни факта, че жените с хипертония с наднормено тегло имат по-високи нива на лептин, отколкото затлъстелите нормотензивни жени със същата обща телесна и коремна мастна маса и др. 2002). Загубата на тегло намалява кръвното налягане и 24-часовата екскреция на норадреналин при хипертоници, но не и при нормотензивни жени, въпреки намаляването на концентрацията на лептин и в двете групи (Itoh и др. 2002). Освен това се наблюдава градуирана положителна връзка между нивата на плазмен лептин и кръвното налягане при хора, независимо от индекса на телесна маса, коремното затлъстяване или инсулиновата резистентност (Barba и др. 2003).

Последици за лечение на хипертония

Селективната лептинова резистентност може да бъде решаващ механизъм, свързващ затлъстяването и хипертонията. Тъй като хората затлъстяват, нивата на лептин се увеличават поради натрупването на адипоцити. Тази хиперлептинемия обаче не успява да причини загуба на тегло, тъй като се развива резистентност към анорексичните и термогенни действия на лептина (вероятно на пострецепторно ниво на невроните). Ако обаче има селективна резистентност и сърдечно-съдовите симпато-възбуждащи действия на лептина са запазени, тогава хиперлептинемията ще повиши артериалното налягане при затлъстели лица. Като се имат предвид силните връзки между лептин, симпатоактивация и хипертония, се очаква по-нататъшни изследвания върху сигнализирането за лептин да доведат до разработване на безопасни и ефективни фармакологични лечения на индуцирана от затлъстяването хипертония.