1 Биомедицински изследователски център, Катарски университет, П.О. Кутия 2713, Доха, Катар

стомашно-чревния

2 Университет на правителствения колеж, Faisalabad 38000, Пакистан

3 Колеж по здравни науки, Катарски университет, П.О. Кутия 2713, Доха, Катар

4 Институт по клетъчна биология и невробиология (IBCN), Италиански национален съвет за изследвания (CNR), Рим, Италия

Резюме

Честотата на захарен диабет бързо се увеличава в целия свят. Въпреки че точната причина за заболяването не е напълно ясна, може би генетиката, етническият произход, затлъстяването, възрастта и начинът на живот се считат за малко от много фактори, допринасящи за патогенезата на заболяването. През последните години прогресията на заболяването е особено свързана с функционални и таксономични промени в микробиома на стомашно-чревния тракт. Промяната в микробното разнообразие, наричана микробна дисбиоза, променя чревния ферментационен профил и целостта на чревната стена и причинява метаболитна ендотоксемия, нискостепенно възпаление, автоимунитет и други свързани метаболитни нарушения. Тази статия има за цел да обобщи ролята на чревния микробиом в патогенезата на диабета. Освен това обобщаваме чревната микробна дисбиоза в предклинични и клинични случаи на диабет, съобщени в литературата през последните години.

1. Въведение

Захарният диабет е важно метаболитно разстройство от значение за общественото здраве, което е резултат от безброй фактори. Неотдавнашно проучване предполага, че приблизително 422 милиона души по света страдат от диабет и до 2030 г. диабетът ще бъде 7-мата водеща причина за човешката смърт [9]. Настоящият световен процент на разпространение на диабета е 8,5%, а прогнозният брой на жертвите за пряка причинена от диабет заболеваемост за 2014 г. е 1,6 милиона [10]. Може би цифрата може да стане много по-висока, ако включим и смъртни случаи, причинени от висока кръвна глюкоза, свързани с други заболявания. С течение на времето диабетът може да доведе до вторични усложнения, като сърдечно-съдови заболявания, мозъчно-съдови заболявания, невропатия, ретинопатия, нефропатия и ампутация на крайниците [10, 11]. Най-общо, диабетът се категоризира между два често срещани типа, инсулинозависим захарен диабет тип 1 (T1DM) и независим от инсулин захарен диабет тип 2 (T2DM). По-рядко срещаните видове диабет включват гестационен диабет, моногенен диабет (наследствена форма) и диабет, свързан с муковисцидоза. Сред всички тези видове диабет, първите два са най-обсъжданите състояния и имат малко различна етиология и патогенеза, но главно общи резултати.

Генетиката, храненето, автоимунитетът и околната среда може да са малко от многото етиологични фактори, които частично или колективно допринасят за патологията на диабета. Сред факторите на околната среда микробиомът на GIT е спечелил голям интерес, основан отчасти на експерименти с хора с диабет при хора и модели с мишки без диабет (NOD) или модели на гризачи с диабет от биопороди [12]. Изследвания с модела без микроб на NOD мишки съобщават за повишена чувствителност към автоимунни и алергични заболявания и спонтанно развитие на диабет [13]. Накратко, натрупаните доказателства предполагат видна роля на микробиома при диабет, автоимунитет и други метаболитни заболявания. Следователно настоящата статия има за цел да очертае значението на GIT микробиома в патофизиологията на диабета и как управлението на микробиома може да облекчи пациента.

2. Роля на GIT Microbiome в метаболизма на хоста и енергийната хомеостаза


За отбелязване е, че някои бактериални кладове, например Bacteroidetes и Firmicutes, подобряват експресията на транспортьора на ATP-свързващи касети в ентероцити и секреция, подобна на глюкагон пептид 1 и 2. Everard и сътр. [24] наблюдава положителна корелация между рода Anaerotruncus изобилие в GIT и пропускливостта на червата, непоносимост към глюкоза, съдържание на триглицериди в кръвта и концентрации на липиди в мускулите. По същия начин семейството Desulfovibrionaceae се свързва с дислипидемия и затлъстяване [27]. В по-широк смисъл, изместване на микробиома, очертано от увеличаване на Firmicutes и спад в популациите на Bacteroidetes, е свързано със затлъстяването. Основните механизми за тези взаимодействия все още не са напълно изяснени. Въпреки че гореспоменатата литература подобрява нашето разбиране за ролята на микробиома в метаболизма на гостоприемника и енергийната хомеостаза, идентифицирането на по-добри молекулярни маркери за регулиране на метаболизма е от по-голямо значение.

3. GIT микробиом и метаболитни нарушения като предшественици на диабета

Микробиомът на стомашно-чревния тракт взаимодейства с храненето на гостоприемника, околната среда и генетиката на гостоприемника за развитието на метаболитни нарушения, свързани със затлъстяването. Различни проучвания съобщават, че GIT микробната дисбиоза подобрява събирането на енергия и експресията на затлъстелия фенотип. Последователността на ампликон с висока производителност на гена 16S rRNA разкрива, че промяната в съотношението Bacteroidetes/Firmicutes е свързана с по-висока експресия на микробни гени, които кодират ензими, свързани с метаболизма на въглехидратите. Микробиомите на затлъстелите хора се различават от тези на слаби индивиди и като цяло се характеризират с по-ниско разпространение на филум Bacteroidetes и по-голямо разпространение на филум Firmicutes [28]. Следователно промените в съотношението Bacteroidetes/Firmicutes изобразяват фактор на околната среда, който осигурява генетичен материал за повишен капацитет за събиране на енергия от храната [29]. По-високата енергийна реколта насърчава липогенезата и увеличава броя и размера на липидните капчици в екстраинтестиналните тъкани (Фигура 2). Повечето пациенти, страдащи от този метаболитен синдром, имат прекомерно натрупване на мазнини, което предполага, че дислипидемията е важен етиологичен фактор на синдрома [30].


Микробиомното хронично нискостепенно възпаление е друг важен причинен фактор за затлъстяването и свързаните с него метаболитни синдроми. Cani et al. [35] установи, че метаболитната ендотоксемия, причинена от инфилтрация на извънчревни липополизахариди (LPS), причинява възпаление, оксидативен стрес, затлъстяване и диабет. Постоянните грам-отрицателни бактерии секретират LPS и други ендотоксини в GIT. Тези ендотоксини могат да преминат през GIT лигавичната бариера чрез плътно свързани лигавици или чрез инфилтриране на хиломикрони [36]. Веднъж попаднали в екстраинтестиналната тъкан, ендотоксините предизвикват вродени имунни отговори чрез активиране на CD14, нуклеотиден олигомеризационен домейн (NOD) и тол-подобен рецептор 4 (TLR4) на повърхността на дендритни клетки и макрофаги. Освен това, скорошни проучвания показват активиране на вродената имунна система чрез набиране на ефекторни молекули (инфламазоми, пептидогликани, TNF-α, IL-1β, и флагелин) в отговор на LPS инфилтрация [37]. Накратко, микробната дисбиоза, причинена от хранителни добавки с високо съдържание на мазнини, може да увеличи чревната пропускливост, LPS инфилтрация, оксидативен стрес, инфилтрация на макрофаги и възпаление на мастната тъкан [35].

4. Захарен диабет тип 1

Наличната литература предполага, че може да има повече от един съвпадащ или независим път на патогенеза, през който GIT микробиомът да доведе до разрушаване на бета-клетките и появата на T1DM. В първата концепция, както беше споменато по-горе, свързаната с микробиома дисбиоза имунна регулация може да доведе до Т-клетъчно медиирано унищожаване на бета клетки при генетично чувствителни индивиди [35, 47]. Втората предложена патогенеза корелира T1DM с изтичане на червата, ендотоксемия и свързано с имунната дерегулация хронично нискостепенно възпаление [1, 36]. Някои бактериални видове, като Akkermansia muciniphila, Bacteroidetes thetaiotaomicron, и Е. coli, засилват чревната пропускливост и ендотоксемия, което може да доведе до метаболитен синдром [48].

Чрез по-ранни експерименти е широко признато, че оксидативният стрес играе основна роля в развитието на диабет. Сравнително по-малко обсъждано понятие е метаболитният оксидативен стрес при микробна дисбиоза. Morgan и сътр. [49] наблюдава микробна дисбиоза и нарушава наличността на хранителни вещества по време на метаболитни синдроми, свързани с големи промени в пътищата на оксидативен стрес. Освен това, добавяне на Лактобацилус-доказано е, че пробиотичното кисело мляко потиска индуцираното от стрептозотоцин диабетогенно състояние и подобрява антиоксидантния статус [50].

Все още е несигурно дали тези микробиоми, предизвикани от оксидативен стрес, автоимунитет или възпалителни злоупотреби с бета клетки, действат независимо или работят заедно. Може би подчертаващите механизми имат взаимосвързани пътища и общи резултати.

5. Захарен диабет тип 2

Хипергликемията, свързана с прогресивна резистентност към инсулиново действие и неподходяща секреция на инсулин, се характеризира като T2DM. Болестта обикновено се развива при генетично податливи възрастни поради заседнал начин на живот и представлява цели 90% от всички случаи на диабет. През последните няколко десетилетия честотата на заболяването се е увеличила неимоверно заедно с началото на ранна възраст. Етиологията и патогенезата на T2DM са много сложен набор от генетични и епигенетични елементи, повлияни от сложна обществена рамка и фактори на околната среда. Сред факторите на околната среда на T2DM, оценката и характеристиката на микробиомите на GIT привличат голям изследователски интерес през последните години. Метформин е най-често използваното лекарство за контрол на хипергликемия при пациенти с T2DM. Точният начин на действие на това лекарство не е добре дефиниран, въпреки че е доказано, че лекарството подобрява микробното разнообразие на червата, кодиращата металопротеини генна експресия в бактериалните видове на червата и гликемичния индекс [51].

Чревният микробиом взаимодейства с генетиката на гостоприемника и кодира няколко основни протеина, необходими за човешкото здраве и болести [52]. Xu и Gordon [53] предполагат, че микробите могат да модифицират генната експресия в гостоприемника, за да създадат физиологична хомеостаза или да предизвикат патогенеза на определени заболявания. По-специално, предизвиканите от микробиома промени в чревните протеини с плътно свързване и активността на алкалната фосфатаза в чревната среда могат да увеличат пропускливостта на червата и да доведат до патогенезата на инсулиновата резистентност [54]. При затлъстели индивиди патогенезата на T2DM е свързана с активиране на възпалителни пътища, които причиняват инсулинова резистентност чрез активиране на IκВ киназен комплекс, протеинкинази 1 и 2 и c-Jun N-терминални кинази (JNKs) в тъканите [55]. Накратко, преобладаващото понятие за T2DM патогенеза включва връзка на микробна дисбиоза, изтичане на червата, автоимунитет, хронично възпаление на мастната тъкан, затлъстяване и инсулинова резистентност [56].

Микробната дисбиоза, свързана с T2DM, се характеризира с лошо богатство и разнообразие на видовете (Таблица 1). Немалко проучвания съобщават за промени в изобилието на някои бактериални клади при диабетични състояния, като например промяна в съотношението Firmicutes/Bacteroidetes [44]. Корекция на микробната дисбиоза чрез допълване с пребиотици, както се съобщава от Cani et al. [36], подобрена Bifidobacterium изобилие, което е значително и положително корелирано с подобрен глюкозен толеранс и възпаление при мишки, лекувани с пребиотици. По същия начин, Wu et al. [57] също съобщава за по-голямо изобилие от Bifidobacterium при здрави индивиди в сравнение с пациенти с T2DM. Освен това, проучване на метагеном на T2DM разкрива обогатяване на функциите за редукция на сулфат и устойчивост на оксидативен стрес и спад при някои продуциращи бутират бактерии при пациенти с T2DM [46]. Кратковерижните мастни киселини, произведени по време на микробната ферментация, особено бутиратите, подобряват целостта на чревната стена и предотвратяват метаболитната ендотоксемия, възпалението и свързаните с тях нарушения.

Понастоящем има много малко публикувана работа, която характеризира микробиома и метагеномиката на диабета. Освен това публикуваната литература показва противоречия в таксономичните принадлежности на микробиома с диабет. Освен това по-голямата част от публикуваната работа изследва само филогенетични характеристики на микробиома на диабета и обръща далеч по-малко внимание на функционалното съдържание на микробиома. Може би въз основа на наличната литература може да се заключи, че промените в микробиома могат да имат съществен ефект върху метаболизма на гостоприемника [29]. Всяка значителна промяна в бактериалното разнообразие може да повлияе на чревния ферментационен профил, пропускливостта на чревната стена и лигавичния и системен имунитет и следователно може да задейства механизми, отговорни за оксидативен стрес, ендотоксемия, затлъстяване и хипергликемия [5]. Докато много доклади показват промени в съотношението на преобладаващата фила в червата, остава въпросът за функционалните ефекти на такива съставки и дали това е клинично значимо.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че няма конфликт на интереси по отношение на публикуването на тази статия.

Препратки