Секрецията на жлъчката е една от основните функции на черния дроб, която служи на две основни цели: (1) отделянето на чернодробни метаболити - включително билирубин, холестерол, лекарства и токсини - и (2) улесняване на чревната абсорбция на липиди и мазнини -разтворими витамини.

sciencedirect

Свързани термини:

  • Холестаза
  • Секреция (процес)
  • Протеин
  • Жлъчна сол
  • Черво
  • Жлъчка
  • Холестерол
  • Секрет на панкреаса
  • Тънко черво
  • Холангиоцити

Изтеглете като PDF

За тази страница

Секреция на жлъчката и патофизиология на обструкция на жлъчните пътища

Общ преглед

Секрецията на жлъчката е една от основните функции на черния дроб и служи за две основни цели: 1) екскрецията на чернодробни метаболити - включително билирубин, холестерол, лекарства и токсини - и 2) улесняване на чревната абсорбция на липиди и мазнини - разтворими витамини. Промените в жлъчната секреция могат да допринесат за холелитиаза (вж. Глава 30) и потенциалните усложнения като холецистит (вж. Глава 31) и холедохолитиаза (вж. Глави 35, 36 и 37, глава 35, глава 36, глава 37). От друга страна, препятствието на жлъчния поток води до промени в коагулацията, имунната система и всички функции на органите. Тази глава ще обсъди физиологията на жлъчната секреция, патофизиологията на жлъчната обструкция и управлението на обструктивната жълтеница.

Секреция на жлъчката и патофизиология на обструкция на жлъчните пътища

Общ преглед

Секрецията на жлъчката е една от основните функции на черния дроб, която служи на две основни цели: (1) отделянето на чернодробни метаболити - включително билирубин, холестерол, лекарства и токсини - и (2) улесняване на чревната абсорбция на липиди и мазнини -разтворими витамини. Съвсем наскоро, чрез тяхното взаимодействие с чревния микробиом, също е установено, че жлъчните киселини имат важни сигнални функции. Чрез рецепторна активация жлъчните киселини регулират липидния, глюкозния и енергийния метаболизъм. Промените в жлъчната секреция също могат да допринесат за холелитиаза (вж. Глава 32) и потенциалните усложнения, като холецистит (вж. Глава 33) и холедохолитиаза (вж. Глави 36 и 37). От друга страна, препятствието на жлъчния поток води до промени в коагулацията, имунната система и всички функции на органите. Тази глава ще обсъди физиологията на жлъчната секреция, патофизиологията на жлъчната обструкция и управлението на обструктивната жълтеница.

Осмосенсинг и Осмосигнализиране

Ралф Кубиц, Дитер Хаусингер, в Методи в ензимологията, 2007

Резюме

Секрецията на жлъчката от чернодробните паренхимни клетки е резултат от векторен трансцелуларен транспорт на разтворените вещества и включва координирано действие на транспортните протеини в базолатералните (синусоидални) и апикалните (каналикуларни) мембрани на хепатоцита. Сложна мрежа от сигнали контролира поемането и изтичането на транспортери в дългосрочен и краткосрочен мащаб, включително регулиране на ниво генна транскрипция, транслация на протеини и съзряване, ковалентна модификация и динамична локализация на транспортни протеини, както и наличност на субстрат . Доказателствата показват, че състоянието на хепатоцелуларна хидратация упражнява мощен контрол върху трансцелуларния транспорт на разтворени вещества, като конюгирани жлъчни киселини и конюгати на глюкуронид и глутатион. Това е от физиологично значение, тъй като хидратацията на чернодробните клетки е динамичен параметър, който се променя в рамките на минути под въздействието на хормони, хранителни вещества и оксидативен стрес. По този начин осморегулацията на образуването на жлъчка е от физиологичен и патофизиологичен интерес.

Рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор α при липиден метаболизъм и атеросклероза

Сяо-Хуа Ю,. Chao-Ke Tang, в Advances in Clinical Chemistry, 2015

4.4 PPARα регулира метаболизма на жлъчните киселини

Черен дроб и панкреас

Секрет на жлъчката

Нормалната жлъчна секреция е силно поляризирана в хепатоцитите, като жлъчната секреция е насочена върху малка част от клетъчната повърхност, каналикуларната мембрана. Плътните връзки представляват единствената анатомична бариера между кръвта и жлъчката и образуват границата на каналикула. Актин-съдържащите микрофиламенти на цитоскелета са важни за поддържането на целостта и ориентацията на повърхностната мембрана и съединителните комплекси на каналикула.

Друг процес, който допринася за жлъчната секреция, е така нареченият жлъчен поток, независим от жлъчните киселини в резултат на секрецията на не-жлъчни киселинни органични йони и глутатион в жлъчката. Жлъчните дуктуларни клетки също активно допринасят за секрецията на жлъчката най-вече чрез секреция на богата на бикарбонат течност. Това е под хормонален контрол. Секретинът стимулира свързания с хеморидния канал, свързан с cAMP механизъм на трансмимбранната регулаторна проводимост на кистозната фиброза (CFTC), чрез хлорид-бикарбонатен обменник.

Предполага се, че холестатичното увреждане поради лекарства, хормони, цитокини или жлъчна обструкция може да доведе до променена експресия и функция на тези поглъщащи и отделителни системи, което от своя страна може да допринесе за холестаза и жълтеница. И обратно, набирането на алтернативни ефлуксни помпи и индуцирането на детоксикиращи ензими от фаза I и II може да ограничи чернодробното натрупване на токсични жлъчни съставки при холестаза чрез осигуряване на алтернативни метаболитни и евакуационни пътища. 438

Съществува лобуларен градиент, при който перипорталните хепатоцити обикновено отстраняват по-голямата част от анионите на жлъчните киселини от синусоидалната кръв, така че центролобуларните хепатоцити са изложени на по-ниски концентрации на жлъчни киселини. Центробуларните хепатоцити активно синтезират жлъчни киселини. Тези фактори могат да бъдат частично отговорни за центробуларната интраканаликуларна холестаза, която е следствие от лекарствено увреждане.

Мултирезистентност P гликопротеин и други транспортери

Транспорт на жлъчна сол

Каналикулярната жлъчна секреция е ограничаващата скоростта стъпка в образуването на жлъчка. Каналикуларната мембрана съдържа ABC протеини, които транспортират жлъчните съединения срещу стръмни градиенти на концентрация през каникуларната мембрана. Pgp отделя хидрофобни катионни съединения, докато ABCB4 (Pgp3 или MDR3) действа като фосфолипидна флипаза за фосфатидил холин. В допълнение към жлъчната екскреция на фосфолипиди, жлъчката е и основният път за елиминиране на холестерола, най-вече получен от HDLs в плазмата. ABCC2 (MRP2) е важна конюгирана помпа за износ (билирубин). Основен чернодробен транспортер на жлъчна сол в черния дроб е ABCB11 (BSEP, помпа за износ на жлъчна сол). Производството на жлъчка също зависи критично от координираната регулация и функцията на този BSEP. Ендотелиновият антагонист бозентан инхибира BSEP и води до вътреклетъчно натрупване на цитотоксични жлъчни соли и индуцирано от жлъчката увреждане на черния дроб. По същия начин, троглитазон, инсулинов сенсибилизатор, индуцира холестаза и хепатотоксичност чрез конкурентно инхибиране на BSEP-медиирания транспорт на жлъчната сол.

Чернодробният отговор на термично увреждане

Marc G. Jeschke, Celeste C. Finnerty, в Total Burn Care (Четвърто издание), 2012

Жлъчна система

Когато хемът се разпадне, билирубинът се произвежда и елиминира в жлъчката. Натрупването на билирубин в тъканите или кръвта може да възникне при екстрахепатална билиарна обструкция или хепатоцелуларно заболяване. Конюгацията на билирубин с албумин предпазва тъканта от токсичността на билирубина, докато той бъде отстранен от циркулацията от черния дроб чрез транспортна система носител. Билирубин и глюкуронид се конюгират в хепатоцита и след това се секретират в жлъчката. Когато този комплекс се свързва ковалентно с албумин, се образува делта билирубин. Бактериалното намаляване на билирубина в червата дава мезобилирубин и стеркобилирубин, известни заедно като уробилирубин, които след това се екскретират в изпражненията. Окисляването на уробилиноген до уробилин придава на изпражненията нормалния му кафяв цвят. 18–21

Физиология на холангиоцитите

Cl - Канали

Дукталната жлъчна секреция е регулиран процес, иницииран от транспортиране на Cl - през апикалната плазмена мембрана на холангиоцитите в лумена на протока, което осигурява движещата сила за секрецията на течности и електролити. Към днешна дата в холангиоцитите са идентифицирани четири отделни Cl-канала, които се различават по анионната пропускливост, чувствителността към блокерите и регулаторните механизми. Изглежда, че са локализирани отчасти до апикалния домейн и са способни да поддържат трансепителната секреция (141, 142).

Кистозна фиброза Трансмембранен регулатор на проводимостта Cl - Канал. CFTR е cAMP-регулиран Cl - канал, експресиран в човешки, плъхов и миши черен дроб изключително в холангиоцити, осигуряващ движещата сила на техния апикален домен на плазмената мембрана за Cl - -HCO - 3 обмен и изтичане на вода, т.е. секреция (143–147). При базални условия Cl - пропускливостта на апикалната мембрана на холангиоцитите е ниска; след стимулация от сАМР, Cl - транспортът през апикалната мембрана се увеличава с 20 до 40 пъти (145, 148).

CFTR принадлежи към семейство аденозин трифосфатни (ATP) -свързващи касетни протеини (ABC) протеини с вътреклетъчни N и C окончания и съдържа два домейна, обхващащи плазмената мембрана шест пъти всеки. Тези два трансмембранни домена са разделени от вътреклетъчен регулаторен домен, съдържащ места за фосфорилиране на протеин киназа А (PKA). В края C, CFTR съдържа PDZ домейна, което предполага, че този канал може да участва в регулирането на холангиоцитните функции чрез взаимодействие с други интегрални мембранни и сигнални молекули. В действителност е доказано чрез анализ на пластирната скоба, че свръхекспресията на домейна на протеин-протеиново взаимодействие, PDZ1, на EBP50 (езрин-радиксин-моезин-свързващ фосфопротеин 50), която обикновено се експресира при плъхове върху апикалната мембрана на холангиоцитите, в Mz-ChA1 холангиокарциномните клетки (модел на човешки холангиоцити) намалява ендогенната cAMP-медиирана Cl-секреция, което предполага, че протеин-протеиновите взаимодействия имат директен регулаторен ефект върху CFTR Cl-транспорта (149).

Регулираният сAMP CFTR Cl - канал има малка единична проводимост (т.е. 3–9 pS) и линейна връзка ток-напрежение (142). При нормални условия, сАМР-зависимият PKA фосфорилира CFTR, причинявайки отваряне на канал и изтичане на Cl йони и/или регулира везикуларния трафик на CFTR-съдържащи везикули (вж. Везикуларен трафик на механизми на образуване на дуктална жлъчка по-нататък в тази глава), който води до увеличаване на броя на функционалните канали в апикалната плазмена мембрана.

Ca 2+/Калмодулин-зависим протеин киназа II - активиран Cl - канал. Функционални проучвания показват, че Ca 2+-активираните Cl-канали се експресират в холангиоцити при хора, плъхове и мишки и изглежда допълват ролята на CFTR в дукталната жлъчна секреция (148, 149). Тези канали се активират чрез увеличаване на концентрацията на вътреклетъчен Са 2+, което от своя страна активира Са 2+/протеин киназа II. Относителният принос на Ca 2+-активирани Cl-канали в холангиоцитния Cl-транспорт в експериментални модели е два пъти до пет пъти по-голям от CFTR (141, 142, 148, 150).

Обем/протеин киназа Ca-активиран Cl - канал. Експресията на член от семейство на напрежение-затворени Cl-канали (т.е. ClC-2) на нивото на иРНК е показана в холангиоцити на плъхове (151). По принцип ClC-2 се активира чрез мембранна хиперполяризация и увеличаване на клетъчния обем чрез PKCa. В холангиоцитите този Cl-канал, чиято функционална роля е неизвестна, се активира от извънклетъчния АТФ (151).

Цикличен аденозин монофосфат - и Ca 2+ - независим Cl - канал. Съобщава се за независима от cAMP- и Ca 2+ висока Cl - проводимост, чувствителна към коклюшен токсин при холангиоцити на плъхове (152). Обаче каналът, осигуряващ тази Cl-проводимост, все още не е идентифициран.

Животински модели на холестаза

Питър Фикерт,. Майкъл Траунер, в Животински модели за изследване на човешката болест, 2013