ХРАНИТЕЛНИ ВЪПРОСИ В ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯТА, СЕРИЯ # 139

черво

Синдром на късото черво при възрастни - Част 4А Ръководство за лекарства от първа линия, използвани при лечението на синдром на късо черво

При пациенти със синдром на късото черво (SBS), малабсорбцията на лекарства е важно съображение, особено ако не се постигне очакваният клиничен отговор на лекарството. Факторите включват дължина, местоположение и здраве на останалото черво, формата на приложеното лекарство и мястото на действие на лекарството. Част 4A и B от тази серия от 5 части ще се фокусира върху конвенционалните фармакологични агенти, използвани при лечението на SBS.

Lingtak-Neander Chan, PharmD, BCNSP, доцент по фармация и хранителни науки, Университет във Вашингтон, Сиатъл, Вашингтон. Джон К. ДиБейз, д-р, професор по медицина, клиника Мейо, Скотсдейл, Аризона. Carol Rees Parrish MS, RD, специалист по поддръжка на храненето, Здравен център за здравни проблеми на университета във Вирджиния, Шарлотсвил, Вирджиния

ВЪВЕДЕНИЕ

Червата е жизненоважен орган за усвояване на хранителни вещества, течности и лекарства. При пациенти със синдром на късото черво (SBS), малабсорбцията на лекарства е важно съображение, особено ако не се постигне очакваният клиничен отговор на лекарството. При оценката на причината за липса на клиничен отговор трябва да се имат предвид редица фактори (Таблица 1). 1 Степента на малабсорбционен потенциал на пациента ще зависи от дължината, местоположението и здравето на останалото черво, формата на приложеното лекарство и, в някои случаи, мястото на действие на лекарството. 2 Въпреки че проксималното тънко черво е основното място за усвояване на лекарства, много лекарства могат да бъдат абсорбирани в достатъчна степен по цялата дължина на тънките черва. Има дори сериозни доказателства, че някои лекарства могат ефективно да се абсорбират в дебелото черво. 3-6 Разтворът в отговор на липсата на клиничен отговор на лекарството ще варира и може да включва повишаване на дозата, промяна на различна схема на дозиране или честота и/или промяна на различна лекарствена форма (напр. Смачкана таблетка, капсула, течност) или начин на приложение (напр. интравенозно, подкожно, трансдермално).

Разбиране на последиците от лекарствените състави

Въз основа на тези принципи, нарушена дезинтеграция и разтваряне на обикновена таблетка може да възникне при резекция на стомаха, дванадесетопръстника или проксималната йеюнална или ахлорхидрия и може да доведе до намалена абсорбция на лекарството през устата (т.е. бионаличност). За щастие пациентите със СБС рядко са имали резекции на горната част на червата. При тези пациенти може да се постигне подобрена абсорбция на лекарства, като се използват течни дозирани форми, като перорални разтвори или суспензии (внимавайте за захарни алкохоли като сорбитол и ксилитол, които могат да влошат диарията) или смачкани таблетки. При пациенти с само частична резекция на йеюнума или проксималния илеум, въпреки че скоростта на абсорбция на лекарството може да се промени, общата степен на абсорбция на лекарството изглежда запазена. 10-13

Лекарствената малабсорбция е по-вероятна при пациенти с обширна резекция на дисталната йеюнума и илеума, особено със загубата на крайния илеум и илеоцекалната клапа, 2,12 най-често срещаната област при пациенти с SBS. При тези пациенти, ако желаните клинични реакции не могат да бъдат постигнати чрез перорално прилагани лекарства, трябва да се обмисли използването на алтернативен начин на приложение на лекарството, като например използване на трансдермални пластири, подкожни инжекции или дори интравенозно приложение. При пациенти с обширна резекция на стомашно-чревния тракт обикновено трябва да се избягват продукти с удължено освобождаване или удължено освобождаване, тъй като степента на абсорбция на лекарството може да бъде непостоянна или сериозно нарушена.

Оценка на лекарствения отговор

Когато оценява субоптималните клинични отговори на лекарства при СБС, клиницистът трябва да оцени факторите, свързани с пациента и конкретното лекарство. Таблица 2 очертава процес за подпомагане на клиницистите при критична оценка на потенциалната (ите) причина (и) за неадекватен лекарствен отговор.

Управление на GI хиперсекреция и хронична диария при СБС

Най-често използваните лекарства при пациенти със СБС, особено през периода на най-голяма чревна адаптация, са антисекреторни и антимотилни агенти. Често са необходими за контролиране на стомашната хиперсекреция и хроничната диария. Антимотивните агенти ще бъдат обсъдени в част 4В от тази поредица.

Стомашна хиперсекреция

Връзката между хиперсекрецията на стомашната киселина след резекция на голям сегмент на тънките черва е известна от десетилетия и се дължи на развитието на хиперплазия на париеталните клетки и хипергастринемия. Този процес обикновено продължава до 12 месеца след единична масивна резекция с отстранени над 50% от тънките черва. 14,15 Ако се извършват допълнителни резекции, продължителността на стомашната хиперсекреция може да бъде по-удължена. Хиперсекрецията води до увеличаване на обема на течността, постъпваща в тънките черва, допринасяйки за диария; той също така понижава рН на проксималното тънко черво и може да доведе до пептично увреждане и инактивиране на панкреатичните храносмилателни ензими, което допълнително влошава малдигестирането на мазнините. 16,17 За щастие, с наличието на мощни и безопасни киселинно-редуциращи лекарства, стомашната хиперсекреция при повечето пациенти може да бъде ефективно управлявана с помощта на блокери на хистамин-2 рецептора (h3RB) и инхибитори на протонната помпа (PPI). Таблица 3 обобщава установените режими за различни антисекреторни лекарства и техните параметри на мониторинг.

Блокатори на рецептори на хистамин-2

h3RBs са добър избор като първоначална емпирична терапия за хиперсекреция на стомашната киселина, симптом/контрол на киселина при поискване или за управление на пробивна киселинна хиперсекреция. h3RB демонстрират дозозависим ефект при намаляване на секрецията на стомашна киселина. 18 Те обикновено са безопасни и са единствените системни лекарства с незабавно начало на действие за намаляване на секрецията на стомашна киселина. Клиничният ефект може да бъде открит в рамките на 1 час след приложението на лекарството. 19,20 Тези лекарства се предлагат като перорални и интравенозни формулировки. Интравенозните състави също са съвместими с повечето решения за парентерално хранене (PN), което ги прави много подходяща терапевтична възможност за пациенти като начална терапия след чревна хирургия. Независимо от това, дългосрочната ефективност на h3RBs е ограничена от относително скромната им ефикасност и развитието на толерантност във времето въпреки повишаването на дозата.

Инхибитори на протонната помпа

ИПП са най-мощните агенти при лечението на заболявания, изискващи намаляване на секрецията на стомашна киселина и са основните лекарства, използвани като поддържаща терапия за стомашна хиперсекреция. ИПП са най-ефективни, когато са активни протонните помпи, например по време на хранене при нормална физиология. Следователно, най-доброто време за прилагане на тези лекарства е малко преди времето за хранене. 21,22 Максималното инхибиране на киселинната секреция ще изисква поне 3 до 5 дни продължителна терапия. 23,24 При пациенти със СБС, особено тези, които получават хранителни вещества изключително чрез PN, е по-малко ясно как да се увеличи ефикасността на ИПП. Освен това до 30% от пациентите може да не покажат адекватен клиничен отговор на ИПП. 25,26 Лошият отговор може да се дължи на променена фармакогенетика, неспазване на терапията и/или други физиологични причини. 26-28 Следователно ИПП може да не са най-доброто терапевтично средство за всички пациенти.

Всички перорални PPI продукти са формулирани с ентерично покритие (или върху външната обвивка на таблетката, или върху капака на гранулите вътре в капсулата), за да предпазят лекарствата от медиирано от киселина дезактивиране. Някои продукти имат допълнителни характеристики с удължено освобождаване, за да удължат продължителността на времето, в което активното лекарство присъства в тялото. Тъй като ИПП се абсорбират в тънките черва, 24 при пациенти със СБС, тяхната перорална бионаличност може да бъде ограничена. Не е ясно дали лекарството се абсорбира адекватно в дебелото черво. Като цяло клиничната ефективност на различните налични в търговската мрежа ИПП се счита за сравнима.

Ако липсва клиничен отговор на антисекреторна терапия с перорален PPI в ранния следоперативен период, разумно е да се помисли за изпитване на IV PPI, тъй като абсорбцията на лекарството през устата може да бъде нарушена веднага след резекция на тънките черва. Ограничените данни предполагат, че IV PPI трябва да започне с два пъти дневно болусен режим или като непрекъсната инфузия. Пациентът може да се характеризира като положителен отговор, ако клиничните симптоми се подобрят (значително намаляване на обема на изпражненията/стомията) в рамките на 5 дни след започване на IV PPI.

При правилно наблюдение ИПП са безопасни и ефективни и трябва да се считат за интегрално лечение на стомашна хиперсекреция. При пациент със СБС ИПП трябва да започне възможно най-скоро след операция на тънките черва и обикновено може да се започне перорално за повечето пациенти. За всички ИПП ще отнеме около една седмица, за да се види клинично значим отговор. Тъй като h3RBs осигуряват по-непосредствен клиничен отговор, не е неразумно да има едновременно лечение с PPI и h3RB по време на началния период на лечение.

Клонидин

Октреотид

Октреотидът е синтетичен аналог на соматостатин. Соматостатинът намалява ендокринната и екзокринната секреция и притока на кръв, намалява свиването на жлъчния мехур, забавя подвижността на стомашно-чревния тракт и инхибира секрецията на повечето стомашно-чревни хормони. Инхибирането на освобождаването на гастрин е вероятно основният механизъм за ползата от октреотид при лечението на стомашна хиперсекреция. Октреотидът се предлага само в две парентерални форми - инжекционен разтвор на октреотид ацетат, който е предназначен за интравенозно или подкожно инжектиране; и инжекционна суспензия на октреотид ацетат (или LAR депо), която трябва да се прилага само като интрамускулна инжекция. Октреотидният разтвор е физически съвместим с повечето PN решения, осигуряващ допълнителна гъвкавост за приложение на лекарството. При започване на терапията с октреотид инжекционният разтвор трябва първо да се започне, за да се позволи титриране на дозата и определяне на оптималната доза въз основа на клиничния отговор. След като се установи ефикасност, режимът може да бъде преобразуван в инжекционна суспензия, за да позволи по-рядко дозиране. Въпреки че се съобщава за употребата на октреотид при различни видове диария, ефективността му за намаляване на стомашната хиперсекреция е силно променлива и непредсказуема. 36

Типичната начална доза за октреотид е 50 или 100 mcg подкожно TID. Дозата може да се титрира на всеки 3 до 4 дни въз основа на клиничния отговор; повечето пациенти ще се нуждаят от обща дневна доза между 200 и 300 mcg, за да постигнат клиничен отговор. 37,38 Октреотид не е основният терапевтичен агент за остър контрол на стомашно-чревната хиперсекреция, като се има предвид неговата цена, подкожно приложение и тъй като обикновено отнема 5 до 7 дни, за да се види клинично значим отговор. Важно е, че при SBS, тъй като октреотидът инхибира освобождаването и функцията на повечето стомашно-чревни хормони, той може да повлияе отрицателно на чревната адаптация. Вижте Таблица 3 за обобщение на антисекреторните агенти и Таблица 4 за потенциални нежелани реакции.

Други фармакотерапии, понякога разглеждани при лечението на СБС
Свързващи вещества за жлъчните киселини

Резекцията на> 100 cm от крайния илеум влияе върху реабсорбцията на жлъчните киселини в ентерохепаталната циркулация, следователно, намалявайки производството на жлъчни киселини. Тъй като 95% от жлъчните соли се рециркулират, намалената абсорбция на жлъчна киселина в крайна сметка надвишава способността на черния дроб да синтезира адекватно заместване. Това намалено количество жлъчни киселини води до нарушено образуване на мицела и храносмилане и се проявява клинично като стеаторея и недостиг на мастноразтворим витамин. Като такова, употребата на секвестранти на жлъчни киселини може действително да влоши стеатореята и загубите на мастноразтворим витамин при пациента със СБС и като цяло трябва да се избягва или най-много да се запази за тези с дебелото черво, които не успяват с други агенти от фронтовата линия. 39 Постъпването на жлъчни киселини в дебелото черво също подобрява секрецията на вода и ускорената подвижност на дебелото черво (поради разяждащата природа на жлъчните соли върху лигавицата на дебелото черво), засягайки способността на колоноцитите да реабсорбират сол и вода. Въпреки че опитът да се подобри изчерпаният пул на жлъчните киселини с помощта на добавки с жлъчни киселини изглежда струва, за да се подобри лошото храносмилане на мазнините, няма налични подходящи жлъчни киселини, които също няма да влошат загубите на изпражнения. Вижте таблица 5 за дозите и параметрите за мониторинг на различни секвестранти на жлъчните киселини.

Панкреатични ензими

Пациентите със СБС с обширни проксимални резекции на тънките черва могат да загубят местата на синтез на секретин и холецистокинин-панкреозимин и да развият намалена панкреатична и жлъчна секреция; За щастие, повечето пациенти със СБС имат обширни дистални резекции на тънките черва и демонстрират нормална панкреатична ензима и секреция на билирубин. Функцията на панкреаса се намалява при пациенти с ПН само когато няма съпътстваща ентерална/орална диета и, потенциално, по време на хиперсекреторния период, ако не се използват антисекреторни лекарства. Въпреки че може да има опасения относно несъответствието на времето на смесване на погълнатите хранителни вещества с панкреатични ензими поради промените в анатомията и транзита на тънките черва, липсват доказателства в полза на добавката на панкреатичните ензими в SBS (и те добавят още повече към този „общ брой хапчета“).

Антимикробни средства

Тънките чревни бактериални свръхрастежи (SIBO) са често срещани при пациенти със СБС. 41 Счита се, че комбинацията от дилатация на червата и променен транзит, често срещана при SBS, заедно с лекарства, често използвани при тези пациенти (напр. Киселинни супресанти и антимотилни агенти), улеснява развитието на SIBO. Излишните бактерии в тънките черва могат:

  • Предизвикват възпалителни и атрофични промени в червата, нарушаващи абсорбцията
  • Деконюгират жлъчните киселини, което води до нарушено храносмилане на мазнините
  • Консумирайте витамин В12, което води до дефицит
  • Причиняват редица симптоми, свързани с газовете
  • Влошава диарията, което води до намаляване на приема през устата

Редица ограничения на тестовете, използвани за диагностициране на SIBO (т.е. аспират на тънките черва с количествена бактериална култура и тестове за дишане на водород, най-често използвани), правят осигуряването на диагнозата SIBO при SBS предизвикателно. Поради ограниченията на теста и повишения риск от SIBO при тази популация пациенти често се осигурява емпирично лечение. Обикновено се предписва антимикробно лечение; могат да се използват различни перорални широкоспектърни антибиотици (Таблица 6), като успехът се оценява на подобряване на симптомите, намаляване на отделянето на изпражнения и/или наддаване на тегло. Непрекъснатото използване на ниски дози антибиотици при СБС може да се наложи при някои пациенти. За да се намали рискът от антибиотична резистентност, се препоръчва периодично завъртане на 3 или 4 антибиотика.

Пробиотици

Докато при възрастни липсват висококачествени доказателства в подкрепа на употребата на пребиотични, пробиотични и синбиотични агенти при SIBO, има нови доказателства както от предклинични проучвания, така и от доклади в педиатричната SBS популация за тяхната полза. 42 Важно е също така да се помни, че пробиотиците са регулирани като хранителни добавки в САЩ и следователно чистотата и безопасността на продукта не могат да бъдат гарантирани. Докато не са налице ясни доказателства, понастоящем не може да се препоръчва употребата на пробиотици.

Глутамин

Глутаминът, ‘условно незаменима’ аминокиселина, е основен енергиен източник за ентероцита. Употребата му при SBS е популяризирана от поредица ретроспективни, отворени проучвания и проспективно рандомизирано, контролирано клинично изпитване, когато се използва в комбинация с човешки растежен хормон и оптимизирана диета. 43,44 Независимо от това, когато само глутамин е добавен към ORS, предоставен на възрастни пациенти със СБС с ендеюностомия, не се наблюдава полза по отношение на абсорбцията на течности или натрий. 45 Освен това, в рандомизирано, контролирано, кръстосано проучване, включващо осем възрастни пациенти със СБС, глутаминът не е довел до разлика в морфологията на тънките черва, времето за преминаване, абсорбцията на D-ксилоза или отделянето на изпражнения. 46