Резюме:
Общ преглед

Въведение
Загубата на апетит и/или тегло е широко разпространена и се отнася до пациенти с рак, особено тези с напреднал стадий на заболяването. Наличието на този симптом предвещава ранна смърт. При пациенти с напреднал рак, загубата на тегло възниква в резултат на ускорена загуба на скелетни мускули в условията на възпалителен отговор. 1 Анорексията и синдромът на загуба на тегло, свързани с рака, се отнася до загуба на апетит и тегло, свързана с намалена мускулна маса и мастна тъкан, която често се наблюдава при пациенти със злокачествено заболяване.

отслабване

Статия:

Наличието на това състояние може да бъде емоционално притеснително за пациента и семейството му. Въпреки че съществуват възможности за стимулиране на апетита, предотвратяване на по-нататъшно отслабване и дори понякога причиняване на наддаване на тегло, подобни мерки не подобряват оцеляването или глобалното качество на живот. В допълнение, пациентите, които страдат от този синдром, не изглежда да се възползват от хранителни добавки. Следователно, оптималното управление на този синдром изисква известна степен на разбиране на неговите прогностични последици и патофизиология и предполага подходящо консултиране на пациентите преди предписване на диетични консултации или фармакологични интервенции.

Разпространение и прогностични последици
Разпространението на анорексия и загуба на тегло в повечето онкологични практики е доста високо. Tchekmedyian и други изследват разпространението на свързаната с рака загуба на тегло и анорексия в амбулаторни онкологични условия. 2 Повече от половината от анкетираните 644 пациенти с амбулаторна онкология са страдали от отслабване на апетита, намален прием през устата или загуба на тегло над 5% преди морбидното тегло. Тези нива на разпространение могат да бъдат дори по-високи, ако някой изследва пациенти, които не са амбулаторни с късен стадий на заболяването.

Освен че е разпространен, този синдром е свързан с лоша прогноза. В многоинституционална, ретроспективна оценка на 3047 пациенти с рак от 12 клинични проучвания, загубата на повече от 5% от теглото преди заболяването е свързана със съкратена преживяемост.3 Тази способност за предсказване на загуба на тегло е настъпила независимо от стадия на заболяването, хистологията на тумора, Съществува и тенденция към по-ниски нива на туморен отговор при химиотерапия при пациенти със загуба на тегло. Допълнителни данни предполагат, че отслабването може да е пряка причина за смърт. В ретроспективно проучване на аутопсии при 486 пациенти с рак, загубеното, отслабнало състояние е единствената установима причина за смърт при 1% от пациентите. 4
Патофизиология на свързаната с рака анорексия и отслабване

Намален прием на калории
Лошият прием през устата допринася за загубата на тегло, наблюдавана при пациенти с рак. В едно проучване на пациенти с рак на белия дроб е показано, че калорийният прием е значително по-нисък (приблизително 300kcal/ден) при пациенти с отслабване, отколкото при пациенти, които не са имали загуба на тегло. 5 Намаленият прием на хранителни вещества и произтичащата от това загуба на тегло могат да се отдадат на различни фактори, включително промени във вкуса и обонянието; химиотерапия или индуцирана от лъчение анорексия, езофагит, гадене и повръщане; намален прием през устата вследствие на дисфагия или коремна болка; и ранно засищане поради коремна маса, асцит или разширяване на далака. Малабсорбцията в резултат на туморно засягане на стомашно-чревния тракт или предишна чревна резекция също може да допринесе за загуба на тегло.

Промени в базалните енергийни разходи и състава на тялото
Намаленият калориен прием сам по себе си не отчита дълбоката загуба на тегло, наблюдавана при пациенти с рак. Насложени върху недостатъчен прием през устата са сложни метаболитни аномалии, които водят до увеличаване на базалния разход на енергия, което води до енергиен дисбаланс с последваща загуба на тегло. 6 Повишаване на базалния разход на енергия е наблюдавано при пациенти с рак на белия дроб - дори тези с ранен стадий на рак 7 - злокачествени заболявания на кръвта и саркоми. 5,8,9 При една серия от 100 пациенти с новодиагностициран рак на белия дроб, 74% са имали повишение на базалния разход на енергия. 5 Тази констатация е в контраст с това, което се случва в гладно състояние, където базалните енергийни разходи намаляват с лишаване от храна.

Промените, наблюдавани в базалните енергийни разходи, подчертават факта, че свързаната с рака загуба на тегло, характеризираща се с непропорционална загуба на чиста тъкан, е различна от глада. В проучване на 50 пациенти с рак, Cohn и други оценяват телесния състав с разнообразни сложни техники и сравняват резултатите с тези, наблюдавани при контролите на възрастта и пола. 11 Отслабналите пациенти с рак изглежда са загубили както мазнини, така и чиста тъкан, но загубата на чиста телесна тъкан, особено скелетната мускулатура, е по-забележителната черта. Този модел е в контраст с глада, при който мазнините се губят и постната тъкан се запазва по-добре. 10 В допълнение, само гладуването - а не свързаната с рака кахексия - може да бъде обърнато с добавяне на калории. 12

Промени в метаболизма на хранителните вещества
Промените в хранителния метаболизъм могат да играят роля при свързаната с рака анорексия и загуба на тегло. Много пациенти имат различни метаболитни аномалии като хипергликемия, хипертриглицеридемия и преувеличен инсулинов отговор на натоварването с глюкоза. 13 Тези промени могат да бъдат резултат от повишено освобождаване на цитокини в условията на злокачествено заболяване. 14,15 Протеиновият метаболизъм също се променя, с повишено разграждане на протеини, което води до засилено освобождаване на аминокиселини от скелетните мускули, въпреки основното намаляване на мускулната маса. 16.

В допълнение към горните цитокини, изглежда има роля за тумор-произвеждания липидмобилизиращ фактор (LMF) в синдрома на свързаната с рака анорексия и загуба на тегло. Това вещество може да допринесе за разхищаването на мастна тъкан27, което се наблюдава при пациенти с рак, в допълнение към споменатото по-рано разхищение на чиста телесна маса. Предполага се, че LMF действа за сенсибилизиране на мастната тъкан към липолитични стимули чрез увеличаване на цикличното производство на AMP в адипоцитите. 28,29

Допълнителни данни предполагат, че АТФ-убиквитин-протеазомният път играе важна роля в свързаното с рак загуба на тъкани. Предполага се, че този път е окончателният общ път, медииращ разграждането на протеини при загуба на чиста тъкан.30 Въпреки това, неотдавна публикувани предварителни данни от Северната централна група за лечение на рак не успяха да забележат значително подобрение в теглото с използването на бортезомиб, наскоро одобрен протеазомен инхибитор при пациенти с рак на панкреаса.

Управление на свързана с рака анорексия и отслабване
Въпреки че добавянето на калории може да бъде от полза за малка подгрупа от пациенти с рак, като пациенти с рак на главата и шията, подложени на лъчелечение или пациенти, подложени на трансплантация на стволови клетки/костен мозък, хранителните добавки не се препоръчват за повечето пациенти с свързана с рак загуба на тегло. Като се има предвид повишеният протеинов катаболизъм, не е изненадващо, че повечето пациенти с ракова анорексия и загуба на тегло не се възползват от хранителни добавки. Поради тази причина управлението на свързаната с рака анорексия и загуба на тегло е насочено към определени аспекти на този синдром. Настоящите фармакологични агенти могат да бъдат разделени на три категории: орексигенни агенти (стимуланти на апетита), антикатаболни (антиметаболитни и антицитокинови) агенти и анаболни агенти (предимно хормонални).

Стимуланти за апетит
В проучване сред 1000 пациенти с напреднал рак, анорексията е един от най-честите съобщени нежелани симптоми. 31 Въпреки че няколко клинични проучвания не успяха да демонстрират подобрение на оцеляването или глобалното качество на живот с лечение на анорексия, опитът за успокояване на анорексията все още е разумен, когато се смята, че това е емоционално стресиращ симптом за пациентите и техните семейства. 32

Прогестационните агенти, като мегестрол ацетат и медроксипрогестерон, подобряват апетита при пациенти с напреднал рак. От 15 публикувани плацебо-контролирани проучвания на мегестрол ацетат, 13 показват подобрение на апетита при пациенти с рак. Основните странични ефекти на мегестрол ацетат са леко повишаване на риска от тромбофлебит, както и окултно потискане на оста хипофиза-надбъбречна жлеза. Пероралната суспензия на мегестрол ацетат може да започне с 400 mg/ден и да се увеличи до 600–800 mg/ден, ако е необходимо. Не изглежда да има допълнителна полза от по-високите дози. 33

Кортикостероидите също са показали успех в стимулирането на апетита. През 1974 г. в първото рандомизирано, плацебо контролирано проучване за анорексия при пациенти с рак, Moertel и други показват, че дексаметазонът е в състояние да облекчи този симптом в краткосрочен план. 34 Преднизолон и метилпреднизолон също се оказаха ефективни. 35,36 Разумната начална доза дексаметазон е 4 mg/ден.

Ципрохептадин е проучен за лечение на анорексия, но в клинични проучвания е по-нисък от мегестрол ацетат. Единственото изключение е използването на ципрохептадин при карциноиден синдром, тъй като лекарството е показало успех в облекчаването на анорексията при тази конкретна група пациенти. Антикатаболни агенти
Предвид предполагаемата роля на различни цитокини и други медиатори, свързани с тумори при свързана с рак анорексия и загуба на тегло, бяха оценени няколко агента, които модифицират тези медиатори.

Ейкозапентаеновата киселина (EPA) е алфа-3 омега мастна киселина, получена от рибено масло. Проучванията in vitro показват, че EPA може да отслаби стимулирането на активността на аденилатциклазата и липолизата, произведени от LMF, получен от тумор. 29 Въпреки че първоначалните проучвания с EPA бяха обнадеждаващи, други по-големи проучвания фаза III не показаха подобен успех.37 По-нататъшните проучвания с EPA обаче продължават. Талидомид, мощен инхибитор на TNF-? производство, може да помогне за контролиране на загубата на тегло при пациенти с рак. В предварителен доклад на 37 пациенти с метастатичен рак и загуба на тегло, талидомид в доза от 100 mg на ден намалява гаденето, подобрява апетита и увеличава приема на калории.38 В открито проучване на 10 пациенти с напреднал рак на хранопровода, талидомид ( 200 mg на ден) се наблюдава за намаляване на по-нататъшната загуба на тегло и чиста телесна маса. 39 За потвърждаване на ползата са необходими по-големи проучвания на талидомид.

Пентоксифилин (инхибитор на производството на TNF-a) и хидразин сулфат (инхибитор на фосфоенолпируват киназа) също са оценени, но досега не са успели да покажат подобрение на свързаната с рака анорексия и загуба на тегло.

Разни агенти в процес на оценка
Няколко други терапии, които са тествани при пациенти с свързана с рака загуба на тегло, включват инфузии на аденозин трифосфат (ATP), мелатонин, антагонисти на серотонин и аминокиселини с разклонена верига. Необходими са обаче допълнителни оценки, за да се потвърдят ползите от тези средства.

Обобщение
Свързаната с рака анорексия/синдром на загуба на тегло засяга поне половината от пациентите с амбулаторен рак и вероятно засяга дори по-голям дял от неамбулаторните пациенти с напреднал стадий на заболяването. Освен че е силен и за пациентите, и за членовете на техните семейства, този синдром предвещава лош резултат, може да сигнализира за намалена вероятност за отговор на химиотерапия и може да бъде пряка причина за смърт. Изглежда, че патогенезата, лежаща в основата на синдрома, е свързана със системен възпалителен отговор, водещ до освобождаване на цитокини, но спецификата на тези механизми все още се разследва. Съществуват лечения за подобряване на анорексията и стабилизиране или увеличаване на теглото, но общите им ползи от подобряването на глобалното качество на живот и оцеляване остават спорен въпрос. Освен това емоционалният стрес, поставен върху пациентите да се опитат да поддържат храненето и теглото си, може да повлияе неблагоприятно върху качеството на живот. В крайна сметка основен аспект на управлението трябва да включва разбиране на синдрома и в идеалния случай приемане на хода и усложненията на злокачествените заболявания в напреднал стадий.