Линсей Маккалъм

BHF Глазгоу Център за сърдечно-съдови изследвания, Институт за сърдечно-съдови и медицински науки, Университет в Глазгоу, Глазгоу, G12 8TA Великобритания

хипертония

Стефани Лип

BHF Глазгоу Център за сърдечно-съдови изследвания, Институт за сърдечно-съдови и медицински науки, Университет в Глазгоу, Глазгоу, G12 8TA Великобритания

Сандош Падманабхан

BHF Глазгоу Център за сърдечно-съдови изследвания, Институт за сърдечно-съдови и медицински науки, Университет в Глазгоу, Глазгоу, G12 8TA Великобритания

Резюме

Сред факторите на околната среда, които влияят на кръвното налягане, диетичният натриев хлорид е изследван най-много и има общо мнение, че повишеният прием на натриев хлорид повишава кръвното налягане. Има натрупващи се доказателства, че хлоридът може да има роля в регулирането на кръвното налягане, което може би е дори по-важно от това на Na +. Въпреки че повече от 85% от Na + се консумира като натриев хлорид, има доказателства, че концентрациите на Na + и Cl не вървят непременно ръка за ръка, тъй като те могат да произхождат от различни източници. Следователно изясняването на ролята на Cl - като независим играч в регулирането на кръвното налягане ще има клинични и обществени последици в допълнение към подобряването на нашето разбиране за медиирана от електролити регулация на кръвното налягане. В този преглед описваме доказателствата, които подкрепят независима роля на Cl - за хипертонията и сърдечно-съдовото здраве.

Диетичен хлорид и кръвно налягане - изследвания върху животни и хора

Серумен хлорид и резултати

Големите епидемиологични проучвания с любопитство показват, че по-ниските нива на Cl в циркулацията са свързани с по-висока сърдечно-съдова смъртност и смъртност от всички причини. De Bacquer и сътр. [19] проучи 9106 участници от белгийското проучване за междууниверситетско изследване на храненето и здравето (BIRNH), които бяха проследени в продължение на 10 години. Те показаха серумни нива на Cl - +. Серумен Cl - - е предиктор за смъртност от всички причини при пациенти със сърдечна недостатъчност с коригирано HR 0.78 на SD увеличение на серумния Cl - (95% CI 0.71–0.85), което предполага, че серумният Cl - прогнозира риска независимо от кръвното налягане и серум Na + .

Голямо проучване на 12 968 лекувани пациенти с хипертония, посещаващи клиниката за кръвно налягане в Глазгов с период на проследяване от 197 101 човеко-години, се стреми да изследва връзката между серумния Cl и смъртността [59]. Подобно на De Bacquer et al. [19], това проучване съобщава, че индивиди със серумни нива на Cl - + или HCO3 - (p - и смъртност от всички причини; се наблюдава 1,5% намаление на смъртността от всички причини за всеки 1 mEq/L увеличение на серумния Cl - ( HR 0.985; 95% CI 0.980–0.990). Подобни резултати бяха показани за смъртност от сърдечно-съдови заболявания (HR 0.985; 95% CI 0.978–0.991), смъртност от исхемична болест на сърцето (HR 0.985; 95% CI 0.976–0.995) и не- смъртност от сърдечно-съдови заболявания (HR 0.985; 95% CI 0.977–0.990). Свързването със смъртността от инсулт не достига статистическа значимост (HR 0.996; 95% CI 0.981–1.010).

Механизмът, чрез който ниският серумен Cl - увеличава смъртността или сърдечно-съдовите събития е неясен [23]. Рискът, свързан с нисък серумен Cl - изглежда не зависи от серумния Na +, K + или анионната празнина [59]. Това също предполага, че диетичният Cl - и серумният Cl - оказват различни ефекти и може би регулирането на серумния Cl - не е изцяло свързано с диетичния прием и бъбречните механизми. Появяващи се доказателства, че имунната система играе извънредна регулаторна роля в Na + хомеостазата и интригуващата констатация, че когато този имунен механизъм е бил блокиран, е имало селективен Cl - натрупването в чувствителната на сол хипертония на кожата би подкрепило тази хипотеза [56, 57, 98].

Хлоридна физиология

Вътреклетъчната концентрация на Cl - е много по-ниска от плазмената концентрация и зависи от мембранния потенциал на клетката в покой и варира от 2–4 mEq/L в мускулните клетки и 100–120 mEq/L в гладкомускулните клетки и червените кръвни клетки [4, 29]. Cl - каналите в други тъкани включват (1) семейството ClC на Cl - канали, които често са с напрежение, (2) регулаторът на трансмембранната проводимост на муковисцидозата (CFTR), член на семейството на ABC транспортери, (3) лигандно затворени GABA и активирани с глицин Cl - канали, (4) активирани с калций Cl - канали и бестрофини и (5) трансмембранният протеин 16 (TMEM16)/аноктамин (ANO) [20, 92].

Хлорид, кръвно налягане и сърдечно-съдов риск - предполагаеми механизми

Понастоящем не е установена пряка роля за Cl - при хипертония. Доказателствата от моногенни синдроми, диетични и животински проучвания за бъбречен Cl - баланс и Cl - транспортери в съдовите тъкани сочат критична роля за Cl - в механизмите, които допринасят за регулирането на кръвното налягане.

Моногенните синдроми, свързани с Cl - транспортери, проявяват фенотипи на високо и ниско кръвно налягане. При синдрома на Гордън (псевдохипоалдостеронизъм тип II) хипертонията възниква като последица от повишената Cl - реабсорбция в чувствителния към тиазиди сегмент на дисталния бъбречен тубул [87]. Синдромът на Бартър е свързан със загуба на сол, хипокалиемия, метаболитна алкалоза и повишена секреция на ренин и се причинява от инактивиращи мутации в гени, кодиращи йонни канали и транспортери, които медиират транспорта на сол в дебелия възходящ крайник на веригата на Henle [6]. Гените, замесени в синдрома на Бартър, са NKCC2, калиевият канал (ROMK), един от Cl - каналите (CIC-Ka) и бартин (основна субединица за Cl - каналите CIC-Ka и CIC-Kb).

Обширни проучвания при няколко модела хипертонични плъхове и при хора показват, че натоварването с еквимоларни количества натриеви соли причинява сходни степени на задържане на Na +, наддаване на тегло и потискане на RAAS, но само натриевият хлорид причинява разширяване на плазмения обем и повишаване BP [7]. При плъховете Dahl-S, солите на DOCA и при хората обемът на плазмата е по-висок при висок прием на NaCl, отколкото когато Na + е снабден с аниони, различни от Cl -, въпреки че нетните баланси на Na + не се различават. Това предполага, че анионът, погълнат с Na +, влияе върху разпределението на Na + между вътреклетъчните и извънклетъчните отделения [7].

Cl - реабсорбцията в кортикалния сегмент на бримката на Henle е по-голяма при Dahl-S, отколкото при плъховете, устойчиви на сол на Dahl (R), когато и двамата се изследват при еквивалентни бъбречни перфузионни налягания [40]. Това откритие е налице преди излагане на диета с високо съдържание на NaCl и преди появата на хипертония. Подобрената реабсорбция на вода и Cl - в контура на Henle може да допринесе за притъпения натриуретичен капацитет и следователно за хипертония при плъховете Dahl-S. При плъховете Dahl-S, ако Cl - доставката до контура е свързана с диетичен Cl - прием, намалена бъбречна тубулна реабсорбция на Cl - може да обясни неуспеха на нехлоридните соли на Na + за повишаване на кръвното налягане [42].

In vivo, в изолирани перфузирани бъбреци и в бъбреци, перфузирани in situ, хиперхлоремията води до бъбречна вазоконстрикция и намаляване на скоростта на гломерулна филтрация в резултат на тубулогломерулна обратна връзка [77, 78]. Това предполага, че тубулогломеруларната обратна връзка се активира от повишен Cl - доставяне до макула денса при животни, хранени с хлориди, което води до повишено бъбречно аферентно артериоларно съпротивление, намален бъбречен кръвоток и скорост на гломерулна филтрация и повишено системно артериално налягане.

В клинични проучвания неуспехът на кръвното налягане да падне значително по време на нехлоридната фаза Na + сол може да отразява факта, че включените субекти в повечето от тези проучвания са били предимно чувствителни към солта. Доказано е, че високият прием на натриев хлорид в храната увеличава пресорната реакция както на норепинефрин [75], така и на ангиотензин II [36] и по този начин допринася за чувствителността към солта. Въпреки това, Sharma et al. [81] показа, че реакцията на пресора към норепинефрин и ангиотензин II зависи от Na +, но не и от Cl - и това откритие във връзка с наблюдението, че кръвното налягане се повишава с NaCl, но не и с нехалогениден Na +, предполага, че подобреното реакцията на пресора не е единственият механизъм, отговорен за чувствителността към солта [81, 82].

Вездесъщият Na +, K +, 2Cl - котранспортер (NKCC1) принадлежи към суперсемейството на Cl - свързани носители и се инхибира от диуретици с висок таван като фуроземид и буметанид. Във VSMC контурните диуретици намаляват концентрацията на вътреклетъчен хлорид, хиперполяризират сарколемата и отслабват притока на Ca 2+ през напрегнати канали, което показва предполагаем механизъм, чрез който NKCC1 допринася за хипертония чрез повишаване на съдовия тонус [68, 70]. Нулевите NKCC1 мишки са намалили изходното АН, но показват увеличен прираст на АН, предизвикан от диети с високо съдържание на сол. Дефицитът на NKCC1 причинява приблизително трикратно повишаване на плазмените концентрации на ренин и намалява производството на ренин, предизвикано от диуретици с високи тавани [68, 70].

Има доказателства за извънбъбречни регулаторни механизми за електролитна хомеостаза с констатацията на Na + и Cl - секвестрация в кожния интерстициум, които изглежда се регулират от мононуклеарната фагоцитна система [56, 57, 98]. Макрофагите инфилтрират до местата на Na + и Cl - претоварване в кожата, които показват хипертонична микросреда и впоследствие усилват регулацията на транскрипционния фактор на ядрения фактор на активирани Т-клетки 5 (NFAT5) [31]. Показано е, че индуцирането на NFAT5 в макрофагите на кожата директно управлява експресията на съдов ендотелен растежен фактор C (VEGF-C), което води до хиперплазия на лимфните капиляри чрез и взаимодействие с VEGF рецептор 3 (VEGFR3) [98]. Неуспехът на този локален механизъм за контрол на извънбъбречните макрофаги за регулиране на интерстициалния електролит и хомеостазата на водата доведе до артериална хипертония и масивни нарушения в състава на електролит на кожата [98]. Освен това, когато оста на NFAT5/VEGF-C беше избита в експериментални модели, имаше селективно натрупване на Cl в кожата, директна връзка между съдържанието на Cl в кожата и повишаване на кръвното налягане и няма връзка между Na + и съдържанието на вода и кръвта налягане [98].

В заключение изглежда, че зависимите от Cl механизми стоят в основата на множество критични пътища, лежащи в основата на сърдечно-съдови заболявания и регулиране на кръвното налягане, подчертавайки необходимостта от по-нататъшни проучвания за изясняване на механистичните основи на тези наблюдения. Въпреки това, връзката между диетичния хлорид, серумния хлорид и вътреклетъчния хлорид изглежда има различни патофизиологични ефекти и са необходими допълнителни проучвания, за да се определят механистичните основи на епидемиологичните находки. Тежестта на доказателствата показва, че е време Cl - да измести сянката на Na + като медиатор на болестта и оцеляването.

Благодарности

Тази работа се поддържа от стипендия за обучение по клинични изследвания на BHF FS/14/52/30901 (LM, SP).