Собствен червей: как хелминти модулират функцията на мастната тъкан на хоста и метаболизма

Бруно Гуигас

1 Катедра по паразитология, Медицински център на Университета в Лайден, Лайден, Холандия

2 Катедра по молекулярна клетъчна биология, Медицински център на университета в Лайден, Лайден, Холандия

Ари Б. Молофски

3 Катедра по микробиология и имунология, Калифорнийски университет, Сан Франциско, САЩ

4 Катедра по лабораторна медицина, Калифорнийски университет, Сан Франциско, САЩ

Резюме

Паразитни хелминти са съществували заедно с хората през цялото време. Успехът в ликвидирането на хелминти има ограничена индуцирана от хелминти заболеваемост и смъртност, но също така е свързана с нарастващите нива на „западни“ заболявания, включително метаболитен синдром и диабет тип 2. Последните проучвания върху мишки описват как имунните клетки тип 2, традиционно свързани с хелминтна инфекция, поддържат хомеостазата на мастната тъкан и насърчават образуването на мастна тъкан, предпазвайки от затлъстяване и метаболитна дисфункция. Тук ние преглеждаме тези изследвания и обсъждаме как хелминти и молекули, получени от хелминти, могат да модулират тези физиологични пътища за подобряване на метаболитните функции в специфични тъкани, като мастна тъкан и черен дроб, както и на ниво цял организъм.

Взаимодействието между хелминтната инфекция, метаболизма на гостоприемника и имунния отговор

Появяват се епидемиологични данни в подкрепа на идеята за обратна връзка между колонизацията на хелминти, инсулиновата резистентност и диабет тип 2 [13]. Въпреки това, как хелминти модулират метаболизма на гостоприемника, остава до голяма степен неизвестно [14]. Подкрепени от неотдавнашни знакови проучвания при гризачи, ние предлагаме, че „мълчаливото мнозинство“ от хелминтни инфекции има значителни и продължителни метаболитни последици в гостоприемника, особено върху бялата мастна тъкан (WAT, вж. Речника), но също така и в черния дроб и червата, чрез способността им да насърчават „регулиран“ имунен отговор от тип 2. Изследвайки най-новите постижения в разбирането на имунните клетки от тип 2 в контрола на хомеостазата на мастната тъкан и чувствителността към инсулин на цялото тяло, ние ще предоставим механистични прозрения за това как хелминти могат да повлияят на метаболизма на гостоприемника.

Възпаление на мастната тъкан при метаболитна дисфункция

Метаболитният синдром е група от състояния, които включват високо кръвно налягане (хипертония), ненормални нива на холестерол (дислипидемия), инсулинова резистентност и коремно затлъстяване [15]. По-специално, коремното затлъстяване е силно свързано с инсулиновата резистентност и прогресията до диабет тип 2. В продължение на години до десетилетия диабет тип 2 причинява хронично повишена кръвна глюкоза (хипергликемия), което води до стереотипно увреждане на очите, бъбреците, нервите и периферната съдова система и значително увеличава риска от сърдечно-съдови заболявания и инсулт. Понастоящем Световната здравна организация изчислява, че диабет тип 2 засяга 9% от възрастните по света и е водеща причина за заболеваемост и смъртност [16], изискваща нови терапевтични подходи.

Метаболитната полза от инфекцията с хелминти

Известни проучвания, използващи чревния нематод на гризачи Nippostrongylus brasiliensis, показват, че преходната инфекция с хелминти насърчава дълготрайни подобрения в инсулиновата чувствителност и намалена маса на мастната тъкан при диети, предизвикани от диета с високо съдържание на мазнини [32,33]. Тези ефекти корелират с продължително увеличаване на WAT тип 2 имунни клетки [34]. Освен това, хроничната инфекция със S. mansoni и лечението със смес от получени от хелминти молекули (SEA; S. mansoni разтворими яйчни антигени) насърчават имунните клетки тип 2 в гонадалните и мезентериалните WAT на затлъстели мишки и подобряват инсулиновата чувствителност и глюкозната хомеостаза [35 ]. Тези проучвания предполагат, че хелминтната инфекция или продуктите, получени от хелминти, насърчават имунните реакции на WAT тип 2, които могат да действат, за да ограничат масата на мастната тъкан и възпалението и да стимулират метаболитната полза. За да разберем как хелминти насърчават тези промени и техните метаболитни въздействия, първо правим преглед на състава и функцията на имунните клетки тип 2 в нормална, незаразена WAT.

В постната мастна тъкан (вляво) доминират имунологичните елементи, свързани с имунен отговор тип 2. Те включват вродени лимфоидни клетки от група 2 (ILC2), регулаторни Т клетки (Treg), еозинофили (Eos) и алтернативно активирани макрофаги (AAM). IL-33, инфекция с хелминти и евентуално излагане на студ могат да насърчат тези имунни клетки, свързани с мастна тъкан тип 2. При мишки и хора затлъстяването е свързано с намаления във всяка от имунните клетки тип 2, като същевременно се насърчават имунни клетки тип 1, свързани с класически възпалителни отговори (вдясно), включително неутрофили (PMN), CD8 Т клетки, CD4 тип 1 помощник (Th1) Т клетки и провъзпалителни M1 макрофаги. Предполагаме, че бактериални и вирусни инфекции, свързани с тип 1, които насърчават системна инсулинова резистентност, могат също да насърчат този път в бялата мастна тъкан. По същия начин естествените промени, свързани с възрастта в имунната система, включително натрупване на реактивни на вируса CD8 Т клетки, също могат да допринесат за този път.

Регулиране на имунитета от тип 2 в мастната тъкан: роля за хелминти?

Еволюционното предимство на хелминт-медиираната модулация на метаболизма на гостоприемника

Хелминти са древни, съвместно адаптирани партньори с техните гръбначни домакини. Имайки предвид този модел, ние предполагаме, че всички метаболитни адаптации, предизвикани по време на хелминтна инфекция, могат да представляват взаимно изгодно състояние. За разлика от възпалителните имунни отговори тип 1 (Th1), клетките, свързани с регулиран имунитет тип 2, като AAM и Treg, са предимно зависими от мастните киселини, а не от метаболизма на глюкозата за своето енергийно снабдяване [89]. Като такива, регулираните имунни отговори тип 2 могат да бъдат стимулирани чрез метаболитен отговор, който поддържа ниско ниво на кръвната глюкоза и вътреклетъчен гликолитичен поток, като същевременно насърчава мастните киселини за енергийни източници. От друга страна, хелминти също използват мастни киселини за енергия, особено за тяхното обилно производство на хиляди яйца на ден [90], и биха могли да се възползват от приемник с регулиран имунен отговор от тип 2, който жертва изчистването на червеите в полза на ограничаването на увреждането на тъканите медииран от възпалителни клетки.

Предложен модел за това как имунните клетки тип 2 въздействат на белите мастни тъкани (WAT). В този модел хелминтните инфекции насърчават натрупването и/или функцията на вродени лимфоидни клетки от група 2 (ILC2) и Т2 клетки (Hel2) помощни (Th2) в WAT, вероятно чрез промени в IL-33 или метеориноподобни (Metrnl). ILC2 (и вероятно Th2) насърчават натрупването на еозинофили чрез производството на IL-5 и натрупването на алтернативно активирани макрофаги (AAM) чрез медииран от еозинофил IL-4 и вероятно чрез директни ефекти на IL-13, получен от ILC2. AAM може да произвежда катехоламини, за да активира бежовите адипоцити, за да генерира топлина, докато ILC2 и възможните IL-4/IL-13, получени от еозинофили, могат да активират адипоцитни предшественици, за да приемат бежова съдба. Освен това, получените от ILC2 съединения, като енкефалини (Met-Enk), могат допълнително да стимулират тези ефекти. Ние подчертаваме как тези пътища се припокриват с адаптация на мастната тъкан към студа. Пунктираните стрелки представляват повече спекулативни взаимодействия, плътни стрелки публикувани взаимодействия.

Клетка 1

Нерешени въпроси

Какви са съответните WAT тип 2 имунни клетки и механизъм (и), които подобряват метаболитната хомеостаза в цялото тяло при затлъстели мишки?

Индуциран от хелминти тип 2 имунен отговор, наблюдаван при WAT на гризачи, присъства ли и при хората?

Какви са точните имунозависими и независими механизми, чрез които хелминти и техните специфични молекули подобряват метаболитната хомеостаза в цялото тяло при затлъстели мишки?

Какъв е приносът на метаболитните органи, различни от WAT, за благоприятния ефект на хелминтната инфекция или получените от хелминти молекули върху инсулиновата чувствителност на цялото тяло и хомеостазата на глюкозата?

Дали метаболизмът на хранителните вещества в хелминти значително допринася за паразитирането на приеманата от храната енергия с храната?

Дали хелминтната терапия и/или лечението с получени от хелминти молекули обещава за лечение на метаболитни нарушения при хората?

Заключителни бележки

Както хелминтната инфекция, така и продуктите, получени от хелминти, могат да бъдат полезни за поддържане на хомеостазата на метаболизма на гостоприемника, по-специално чрез засилване на имунните отговори тип 2 в WAT, като по този начин ограничават излишното възпаление от тип 1 и евентуално насърчават повишени бежови адипоцити. Подобреното разбиране както на имунозависимите, така и на независимите механизми, чрез които хелминти модулират тъкан-специфична и чувствителност към цялото тяло към инсулин, а глюкозната и липидната хомеостаза могат да предложат нови идеи за развитието на нови терапевтични средства за лечение на метаболитни нарушения и диабет тип 2.

Акценти

Имунните клетки тип 2 присъстват в здравата мастна тъкан и намаляват при затлъстяване.

Имунните клетки тип 2 могат да насърчават образуването на бяла мастна тъкан. Хелминти насърчават имунитета на мастната тъкан тип 2 и подобряват метаболитната хомеостаза.

Благодарности

Благодарим на д-р. S. Van Dyken, A.V. Molofsky и L. Hussaarts за коментари по ръкописа. Тази работа беше подкрепена от K08DK101604 (ABM) от NIH, UCSF REAC Grant (ABM), стипендия на EFSD/Lilly Research Grant от Европейската федерация за изследване на диабета (BG) и ZonMW TOPGrant (40-00812-98 -14131) от Холандската организация за научни изследвания (BG).

Терминологичен речник

Бележки под линия

Отказ от отговорност на издателя: Това е PDF файл на нередактиран ръкопис, който е приет за публикуване. Като услуга за нашите клиенти ние предоставяме тази ранна версия на ръкописа. Ръкописът ще бъде подложен на редактиране, набиране и преглед на полученото доказателство, преди да бъде публикуван в окончателния си вид. Моля, обърнете внимание, че по време на производствения процес могат да бъдат открити грешки, които биха могли да повлияят на съдържанието, и всички правни откази от отговорност, които се отнасят до списанието, се отнасят до.

Авторите нямат противоречащи си финансови интереси.

• Екзозомни miRNAs, получени от мастна тъкан, могат да модулират ин виво и ин витро инсулин
• Поглъщане на глюкоза в мастната тъкан при затлъстяване Американска диабетна асоциация
• Кафява мастна тъкан, енергийни разходи и биомаркери на сърдечно-метаболитното здраве сред якутите
• Телесното тегло има изненадващо, тревожно въздействие върху мозъчната функция. По-високият ИТМ е свързан с намаляването
• Добавка за укрепване на костите (BSP) за здраве на костите, ставите, хрущялите, мускулните тъкани; 30 таблетки;