KARAM MOUNZER, д.м.н.

Клиницистите трябва да идентифицират кога допълнителни килограми преминават границата на намаляваща възвръщаемост.

увеличаването

Повишаването на теглото след животоспасяващата антиретровирусна терапия (АРТ) е често срещано явление. Част от това наддаване на тегло рано след започване на АРТ често представлява ефективно вирусно потискане, водещо до възстановяване на здравословното преинфекционно тегло, известно като феномен „връщане към здравето“. Въпреки това е отбелязано прекомерно клинично нежелано наддаване на тегло, което поставя индивида в категория с наднормено тегло или затлъстяване.

Има все повече доказателства в подкрепа на по-голямото наддаване на тегло, когато пациентите започнат или са изключени от стабилен режим на интегриране на инхибитори на трансфер на вериги (INSTI) в сравнение със съществуващите агенти. Това откритие е клинично важно, тъй като базираните на INSTI режими сега се препоръчват АРТ от първа линия, а пациентите, живеещи с ХИВ (ХИВ) са изложени на нарастващ риск от затлъстяване, метаболитни съпътстващи заболявания и сърдечно-съдови заболявания. 1

Разделянето на наддаването на тегло поради подобрения здравен статус от наддаването на тегло поради нежелан ефект от терапията, разбирането на патогенезата на напълняването и неговите последици за здравето са от първостепенно значение.

Патофизиологията на такова прекомерно наддаване на тегло сред ЛЖВ след АРТ е многофакторна по своя характер (ФИГУРА) 2 и се управлява от взаимодействието между демографските фактори, свързаните с ХИВ фактори, състава на режимите на АРТ и настоящата ни обезогенна среда. Механизмите, чрез които някои ART агенти диференцирано допринасят за наддаване на тегло остават неизвестни. Някои клинични изследователи предполагат, че INSTI могат да повлияят на регулацията на апетита на централната нервна система (меланокортин-4 рецептор), инсулиновата сигнализация или могат да имат по-добро проникване в мастната тъкан, където биха могли да окажат пряко въздействие върху адипогенезата на мастната тъкан, фиброзата и инсулина съпротива.

Степента на наддаване на тегло и разпределението на телесните мазнини, свързани с АРТ, допринасят за нарастващото натоварване на метаболизма и сърдечно-съдовите заболявания при ХИВ. Резултати от проучване на ветераните показват, че 5% увеличение на наддаването на тегло при ЛЖВ се отнася до 14% увеличение на риска от развитие на захарен диабет в сравнение с 8% от ветеринарните лекари без ХИВ. 4

По-важното е, че централното затлъстяване, свързано с увеличена обиколка на талията, съчетано с намалена мускулна маса, е независимо свързано с повишен 5-годишен процент на смъртност при ЛЖВ. Ектопичното отлагане на мазнини, известно като висцерална мастна тъкан, е един от най-важните фактори, предразполагащи индивидите към кардиометаболитни усложнения (т.е. захарен диабет, коронарна артериална болест и мастен черен дроб) и други съпътстващи заболявания. Висцералната мазнина е трудна за оценка, не се измерва рутинно в нашите клиники и може или не може да бъде свързана с централно затлъстяване. 5

Както надлъжните проспективни рандомизирани проучвания, така и наблюдателните кохортни проучвания показват значително увеличаване на теглото, свързано с режими, базирани на INSTI. Повечето от тези проучвания са проведени в нелекувани с ART популации, където част от наддаването на тегло може да се дължи главно на връщането към здравето. По-важното обаче е, че много от тези проучвания не отчитат много смущаващи допринасящи за наддаването на тегло като съпътстващи лекарства, диета, физическа активност, употреба на марихуана или тютюнопушене, което затруднява пълната оценка на прякото въздействие на всеки АРТ агент върху теглото печалба. Освен това е важно да се отбележи, че по-голямата част от тези наблюдателни проучвания са изследвали асоциацията на долутегравир (DTG) с увеличаването на теглото, но малцина са включили биктегравир (BIC), тъй като той е одобрен през февруари 2018 г. и има малко време за надлъжно проследяване.

ПЕРСПЕКТИВНИ РАНДОМИЗИРАНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ, КОИТО ИЗПИТВАТ ТЕГЛО НА НАЙВНИТЕ ПАЦИЕНТИ

ACTG 5257 рандомизира 1809 нелекувани с ART пациенти към атазанавир/ритонавир/тенофовир дизопроксил фумарат/емтрицитабин (ATV/r/TDF/FTC), дарунавир/ритонавир/тенофовир дизопроксил фумарат/емтрицитабин (DRV/r/TDF/FTC), тенофовир дизопроксил фумарат/емтрицитабин (RAL/TDF/FTC). Теглото се е увеличило средно с 3,8 кг, а индексът на телесна маса (ИТМ) с 1,3 кг/м2 за 96 седмици. В сравнение с RAL, пациентите, предписани ATV/r, са по-малко склонни да получат тежко увеличение на теглото, а тези, предписани DRV/r, са по-малко склонни да получат значително увеличение на ИТМ. 6

Проучването ADVANCE, проведено в Южна Африка, набра 1053 пациенти и сравни 3 режима от първа линия при ХЖХ, започвайки 1 от следните текущи схеми от първа линия: TAF/FTC/DTG спрямо TDF/FTC/DTG, в сравнение с TDF/FTC (или ламивудин)/ефавиренц [EFV]) (рамо за сравнение). На 96-та седмица абсолютното наддаване на тегло и процентът на пациентите, при които затлъстяването се е появило по време на лечението, са най-високи в групата, базирана на TAF (7,7 kg, 27% ново затлъстяване), но стойностите в групата, базирана на TDF (4,2 kg, 17 % ново затлъстяване) също са по-високи от тези в групата със стандартна грижа (2,1 kg, 11% ново затлъстяване). Съответните пропорции на жените, които са наддали над 10% от теглото за 96 седмици, при тези 3 режима са били 51%, 32% и 23%, а дела на мъжете са съответно 42%, 27% и 18%. 7

В проучването NAMSAL, проведено при възрастни с PLWH в Камерун, е наблюдавано повече наддаване на тегло в групата на DTG, отколкото в групата с ниски дози ефавиренц (доза от 400 mg, известна като EFV400) (средно наддаване на тегло, 5,0 kg спрямо 3,0 kg; честота на затлъстяване, 12,3% срещу 5,4%) .Повишаване на теглото от поне 10% се наблюдава при повече жени, отколкото мъже, и при повече участници, които имат нисък ИТМ на изходно ниво, отколкото участници, които са били в други категории на ИТМ на изходно ниво. Значително по-голямо увеличение на нивото на холестерола и в двете групи, както и по-голямо увеличение на нивото на глюкозата в групата на DTG, се наблюдава при участници, които имат наддаване на тегло от поне 10% в сравнение с участници, които не са. 8

Наскоро обобщен анализ на наддаването на тегло в 8 рандомизирани контролирани, фаза 3 клинични изпитвания при нелекувани пациенти и продължителност на проследяване от 96 седмици или повече, обхваща повече от 5000 участници и 10 000 човеко-години проследяване. Това проучване, проведено между 2013 и 2015 г., разкрива, че схемите, съдържащи INSTI, са свързани с повече наддаване на тегло, отколкото протеазни инхибитори или ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTIs), с DTG и BIC, свързани с повече наддаване на тегло от елвитегравир/кобицистат (EVG/c). Сред NNRTIs, рилпивирин (RPV) е свързан с повече наддаване на тегло, отколкото ефавиренц. Анализ на многовариантно моделиране идентифицира тези базови фактори, свързани с инцидентно затлъстяване: по-нисък брой CD4 (най-важният единичен фактор), по-висок вирусен товар, пациенти от женски пол и черна раса. Алафенамидът на тенофовир е свързан с по-голямо наддаване на тегло, отколкото TDF, абакавир или зидовудин. Интересното е, че този обобщен анализ не показва значителна разлика в нивата на глюкозата на гладно между участниците с ≥10% или 9

КОГОРТНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ НА НАБЛЮДЕНИЯ, КОИТО ИЗСЛЕДВАТ ТЕГЛО

Лечение Наивно PLWH

СЕВЕРНО АМЕРИКАНСКИ СЪГЛАСНО: В тази голяма, многоетнична, северноамериканска кохорта от 21 886 възрастни, неизявени ART участници, започването на режим, базиран на INSTI, е свързано с най-високото и статистически значимо наддаване на тегло от 4,4 и 5,8 kg в сравнение с NNRTI при 3,3 и 4,1 кг съответно на 2 и 5 години. Това повишаване на теглото не е статистически значимо при сравняване на базирани на INSTI и ART на базата на протеазен инхибитор. Режимите, базирани на DTG и RAL, са свързани с по-високия риск от наддаване на тегло в сравнение с по-старите схеми от клас NNRTI, но ART на базата на EVG/c демонстрира различен модел. Интересното е, че> 80% от общото 3-годишно наддаване на тегло е настъпило през първите 12 месеца. 10

Има малко проучвания, които разглеждат промените в теглото/ИТМ, свързани с режимите на АРТ, сред опитни пациенти с вирусологично потискане, живеещи с ХИВ, при които е постигнато връщане към здравето. Едно от тези ретроспективни проучвания е получено от кохортата OPERA, надлъжна база данни, базирана на EMR, която обхваща> 100 000 пациенти (приблизително 8% от общата популация на ХЛХВ в Съединените щати) и основната му цел е да сравнява промените в ИТМ сред ART-опитен вирусологично потиснат PLWH (n = 10 653 пациенти) след преминаване към режим, базиран на DGV/EVG/c-, RGV-, RPV- или bDRV. Това трябва да е първото излагане на пациента на тези агенти. Това проучване е коригирано за TAF и други лекарства, свързани с увеличаване на теглото. Когато се разглеждат некоректирани промени в ИТМ след смяната на режима, пациентите, приемащи DTG, EVG и RPV, са имали най-голямо увеличение на теглото, но във всички групи е отбелязана тенденция на нарастване на теглото с течение на времето. На 12 месеца повечето пациенти, които имат нормален ИТМ на изходно ниво, поддържат нормалната си категория; само около 20% са преминали в категория с наднормено тегло и 11

Малко проспективни проучвания изследваха състава на телесните мазнини, свързан с терапиите, базирани на INSTI, тъй като това включва стандартизирани и централно четени коремни КТ сканирания и абсорбциометрични сканирания с двойна енергия на цялото тяло, и двете не често използвани в клиничната практика.

ACTG 5260, подпроучване на ACTG 5257, включва 328 пациенти, които не са лекувани с антиретровирусни лекарства без сърдечно-съдови заболявания или диабет. Никой не приемаше лекарства за понижаване на липидите. На 96-та седмица на изследване мазнините в тялото и слабата маса се увеличиха значително във всички проучвани рамена и не се различаваха при RAL спрямо ATZ или DRV. Това отвори очите, тъй като беше първото проучване, което инкриминира INSTI с наддаване на тегло и централно затлъстяване. 6

В най-новото проучване ADVANCE, увеличението на мазнините в тялото и крайниците, измерено чрез сканиране на абсорбциометрия с двойна енергия, е по-високо и в двете рамена на DTG, и се увеличава допълнително от седмица 48 до седмица 96. Тези промени са значително по-високи при жените в TAF/FTC + DTG ръка, но си струва да се отбележи, че на много жени липсват крайни точки между 48 и 96 седмици (451 до 263). Увеличенията на чистата маса, както на крайниците, така и на тялото, също са по-високи в DTG ръцете, отколкото при групата EFV. Използвайки дефиницията на Международната федерация по диабет за метаболитен синдром (централно затлъстяване плюс всякакви 2 от следните: повишени триглицериди, намален холестерол на липопротеините с висока плътност, повишено кръвно налягане и повишена глюкоза на гладно), изследователите установяват, че 9% са рандомизирани на TAF/FTC + DTG, 5% рандомизирани на TDF/FTC + DTG и 3% рандомизирани на TDF/FTC + EFV са имали метаболитен синдром на седмица 96. 7

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Mounzer е главен медицински директор на Philadelphia FIGHT, федерално квалифициран здравен център (www.fight.org) и медицински директор на Jonathan Lax Treatment Center (най-голямата, базирана в общността програма за ХИВ във Филаделфия). Той участва в много клинични проучвания, фокусирани върху разработването на лекарства и по-доброто разбиране на HIV имунопатогенезата с Института Wistar. Той служи като клиничен професор по медицина и продължава да участва в стационарни грижи и образователни програми в Инфекциозното отделение в Пен презвитерианския медицински център.

Препратки:

>> Прочетете повече статии за ХИВ/СПИН: