Отдел за клинична имунология, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Милано, Италия

реципиенти

Катедра по нефро-урология, IRCCS Ospedale Maggiore, Милано, Италия

Отдел за клинична имунология, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Милано, Италия

Катедра по нефро-урология, IRCCS Ospedale Maggiore, Милано, Италия

Обобщение

Въведение

Честотата на стомашно-чревни усложнения при бъбречна трансплантация е сравнително висока и варира около 20% [1]. Тези усложнения могат да бъдат тежки при около 10% от пациентите [2] и могат да доведат до загуба на присадка и дори смърт на пациента. Най-честите стомашно-чревни усложнения при получатели на бъбречна трансплантация включват орални лезии, езофагит, пептична язва, диария, кръвоизлив в дебелото черво или перфорация. Тези нарушения могат да бъдат свързани с лекарства, инфекции и/или обостряне на съществуваща стомашно-чревна патология.

Орални лезии

Индуцираната от циклоспорин гингивална хиперплазия е добре известно усложнение при пациенти с бъбречна трансплантация, което може да се влоши от едновременната употреба на блокери на калциевите канали [3, 4]. Профилактиката с подходяща хигиена на устната кухина е важна за контролиране на възпалителния компонент и намаляване на тежестта на свръхрастежа. 5-дневно лечение с азитромицин може да подобри субективните симптоми и клиничната картина при някои пациенти [5]. При други може да се наложи ортодонтска терапия.

Афтозните язви са чести и често се повтарят при един и същ пациент. Те обикновено се причиняват от цитомегаловирус (CMV). Афтозните язви са с добре дефинирани кръгове и могат да бъдат единични или множествени. Язви могат да бъдат открити във всички области на устната лигавица, с изключение на твърдото небце, гингивата и границата на червея. Пробата за биопсия, получена от язва, обикновено показва вътреядрени включвания, наподобяващи око на бухал [6]. Язви в устата също могат да бъдат причинени от наркотици. В проучване [7] те са се появили при около една четвърт от реципиентите на бъбречна трансплантация, лекувани със сиролимус и микофенолат мофетил (MMF) без стероиди. Не беше ясно дали язвите са причинени от свръх имуносупресия, от липса на стероиди или по-скоро се дължат на използването на орална емулсия на сиролимус вместо хапчета.

Херпес симплекс може да причини херпес или гингивостоматит, често придружен от треска, неразположение и лимфаденопатия. Лигавичните везикули също могат да бъдат причинени от вируса на варицела-зостер.

Левкоплакия, характеризираща се с бели плаки и хистологично с доброкачествена хиперкератоза, може да се появи във всяка област на устата. Все още не е ясно дали левкоплакията възниква от активиране на ендогенен вирус на Epstein-Barr (EBV) или от екзогенна EBV инфекция. При някои пациенти с трансплантация тази лезия може бързо да прогресира до плоскоклетъчен карцином [8]. Оралните брадавици са по-чести, отколкото при нормалната популация. Саркомът на Kaposi може да се прояви като червена, лилава, кафява или синкава макула или възел, обикновено разположени върху небцето или орофаринкса. Редица други премалигнени и злокачествени лезии на устната лигавица и на езика също са докладвани при получатели на трансплантация.

Оралната кандидоза е честа при получатели на бъбречна трансплантация. Тя може да бъде резултат от имуносупресията или може да се развие след енергично антибиотично лечение. Това може да причини неравномерен или широко разпространен еритем, ерозивни промени или типична кремообразна повърхност. Nystatin swish и плитки на всеки 6 часа или клотримазол могат да бъдат ефективни за предотвратяване на гъбични инфекции на устната кухина и хранопровода. Плакоподобните лезии на устната лигавица също могат да бъдат свързани с бактериален свръхрастеж и трябва да се лекуват с антибиотици и антисептици.

Нарушения на хранопровода

Най-честото разстройство на хранопровода при реципиенти на бъбречна трансплантация е представено от кандидозен езофагит. Това обикновено се случва в рамките на 6 месеца след трансплантацията и е особено често при пациенти с левкопения или свръх имуносупресия, както и при пациенти с диабет и при пациенти с инвалидност от инфекция или други усложнения. Обикновено езофагитът е свързан с кандидозен стоматит и епиглотит. Понякога езофагитът може да се усложни от фунгемия. По-леките случаи могат да бъдат лекувани с местен нистатин. Повечето пациенти реагират на лечение с интравенозен амфотерицин В в продължение на 2–6 дни [9]. Други причини за езофагит включват CMV или херпес симплекс инфекция. Типичният външен вид на херпесния езофагит, който се появява по-често по време на периоди на интензивна имуносупресия, е представен от множество везикуларни лезии с или без язви по целия хранопровод. Тъй като обаче ендоскопската проява на херпесен езофагит може да е променлива, диагнозата трябва да бъде потвърдена от цитологията, изследванията на тъканите и вирусните култури. Инфекцията реагира на ацикловир, който трябва да започне веднага след потвърждаване на диагнозата, тъй като нелекуваните херпесни язви могат да прогресират до кръвоизлив, който дори може да бъде фатален, или до перфорация на хранопровода [10].

Езофагусът може да бъде засегнат от саркома на Капоши. При ендоскопия лезиите се появяват като множество сиво-лилави плаки. Въпреки че повечето лезии са асимптоматични, храносмилателният кръвоизлив може да бъде първият признак на заболяването.

Нарушения на стомаха и дванадесетопръстника

Редица пациенти с трансплантация могат да страдат от гадене, повръщане, коремна болка или стомашен дискомфорт. Тези симптоми могат да бъдат причинени от многобройните хапчета, които някои пациенти трябва да приемат всеки ден, от тривиални инфекции, благоприятствани от имуносупресивната терапия, или от специфична стомашна токсичност на калциневриновите инхибитори, кортикостероиди или MMF. Гадене, повръщане, диспепсия и анорексия са особено чести при пациенти, на които се дава MMF [1], и са свързани с дозите на лекарството и с пиковата концентрация в кръвта [11]. Тези стомашни неблагоприятни ефекти имат дразнещ характер и често са обратими. Въпреки това, при редица пациенти може да се наложи промяна на дозата, което може да увеличи риска от остро отхвърляне [12] и да намали оцеляването на присадката [1, 13]. Наскоро беше произведен ентерично покрит микофенолат натрий, който се оказа терапевтично еквивалентен на MMF при пациенти с бъбречна трансплантация de novo [14]. Профилът на безопасност и честотата на стомашно-чревни нежелани събития са сходни и за двете групи [15].

Развитието на хиперпластични и множествени стомашни полипи при трансплантация на органи е съобщено за първи път наскоро [28]. Причината е неизвестна. Около 10% от пост-трансплантационните лимфопролиферативни нарушения (PTLD) се проявяват със стомашно-чревни симптоми [29]. Повечето случаи са свързани с EBV инфекция. Стомашният лимфом обаче може да се развие и при носители на H. pylori. Този микроорганизъм често се свързва със специфичен случай на лимфоиден лимфом, свързан с лигавицата, наречен MALT лимфом. Лимфомът, свързан с лигавицата на лигавицата (MALT), е описан при редица пациенти с бъбречна трансплантация, по-малко агресивен е от други лимфоми и може да бъде излекуван чрез ликвидирането на H. pylori [30].

Други причини за гастродуоденални нарушения включват CMV и херпес симплекс инфекция. CMV инфекцията е честа причина за гадене, повръщане, гастропареза или кървене. В проучване, от 54 реципиенти на чернодробна трансплантация със симптоми в горната част на стомашно-чревния тракт, 37 (69%) са имали CMV положителни клетки при биопсия на стомашна или дуоденална лигавица [31]. В унгарско проучване 40% от реципиентите на трансплантирани органи със симптоми в горната част на стомашно-чревния тракт показват полимеразна верижна реакция, положителна за CMV при биопсия [32].

Нарушения на тънките черва

Съобщава се за повишена честота на исхемия и запушване на тънките черва при пациенти с поликистозна бъбречна болест, вероятно в резултат на циркулиращи активни секретагоги, произведени от извънбъбречни кисти [33].

Язвите на тънките черва представляват рядко, но ужасно усложнение на бъбречната трансплантация, чието развитие може да бъде благоприятно от кортикостероиди, чревна исхемия и дори по-често от CMV инфекция [34, 35]. Клиничната картина се състои от перибилибилна колики болка, гадене и повръщане. Често пациентът има обструкция на тънките черва, кървене или перфорация. Диагнозата е трудна. Обикновените филми на корема могат да показват признаци на запушване или перфорация. Ендоскопията може да разкрие язви във високата йеюнум. Нова неинвазивна техника, безжичната капсулна ендоскопия, позволява визуализация на цялото тънко черво и представлява голямо подобрение в диагнозата. Ако засегнатият сегмент е перфориран, стенотичен или кървещ, той трябва да бъде резециран.

Диария

Диарията може да се определи като повече от три изхождания на ден с обем на изпражненията над 150 ml дневно. Диарията е честа при реципиенти на бъбречна трансплантация. Основните причини за диария след трансплантация са: инфекции, имуносупресивни лекарства, антибиотици и други лекарства.

Редица микроорганизми могат да бъдат отговорни за диария, бактерии, вируси, паразити (Таблица 1). Най-честите случаи на остра диария са с вирусна етиология и обикновено продължават за период от 1–3 дни. Приблизително 50% от трансплантираните пациенти, получаващи антибиотици по някаква причина, се развиват Clostridium difficile- асоциирана диария [36]. Симптомите могат да започнат по всяко време по време на антимикробното лечение или дори след спиране на антимикробните агенти. Псевдомембранозният колит е резултат от токсично-медиирано ентерично заболяване, докато няма микробна инвазия в чревната лигавица. Най-честият симптом е диарията, често свързана с висока температура. Дехидратацията, хипоалбуминемията, електролитните нарушения и перфорацията на дебелото черво, поради некротизиращ колит с гангрена, са най-честите усложнения. Колоноскопия, показваща типичен псевдомембранозен колит, и идентификация на C. difficile или неговият токсин в изпражненията може да потвърди диагнозата. Рецидивиращо заболяване може да се развие в около 20% от случаите [37]. Други ентерични бактерии, отговорни за диарията, са Шигела, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium и Campylobacter.

Бактерии Clostrydium difficile (перорален ванкомицин), Салмонела видове (флуорохинолони), Campylobacter jeujuni, Listeria monocytogenes (ампицилин-сулбактам), други ентерични патогени (Шигела, Йерсиния, Ешерихия коли)
Вируси CMV, херпес симплекс, аденовирус, коксахии, ротавирус
Паразити Криптоспоридий, Микроспоридий, Isopsora belli, Strongyloides stercoralis, Giardia lamblia (Хинакрин, метронидазол)

Инфекцията с цитомегаловирус с гастроинтестинално засягане е друга причина за диария. При CMV ентероколит, със или без треска, стомашно-чревно кървене, перфорация и токсичен мегаколон са възможни усложнения. Диария поради стомашно-чревна протозойна инфекция не се съобщава често при пациенти с трансплантация, въпреки че имунитетът, свързан с Т-клетките, играе важна роля срещу защитата от тези агенти.

Индуцираната от лекарства диария също е честа. Имуносупресивните агенти могат да причинят диария [38]. В проучване честотата на диария е била значително по-висока при MMF, 3 g/ден, отколкото при азатиоприн на 1 и 3 години. Диарията на MMF при 2 g/ден е значително по-висока, отколкото при азатиоприн в рамките на 6 месеца [39]. Предполага се, че мощното инхибиране на пуриновия път за спасяване не може да отговори на нарастващата нужда от гуанинови нуклеотиди, необходими на бързо разделящата се природа на стомашно-чревния тракт [40]. Рапамицин може също да причини диария. Антибиотиците са добре позната причина за диария, като променят чревната флора. Други агенти, които могат да причинят диария, са колхицин и мизопростол.

Разграничаването между инфекциозно заболяване и причинена от наркотици диария при реципиенти е толкова важно, колкото и трудно. Историята на лекарствата трябва да бъде началната стъпка на диагностичния подход.

По правило във всеки случай на диария изпражненията трябва да се изследват за наличие на бактерии и паразити, включително кокцидии и микроспоридии. В случай на отрицателна обработка трябва да се извърши ендоскопска оценка в търсене на диагноза. Трябва да се отбележи, че докато кръвните нива на циклоспорин при диария поддържат стабилно, нивата на такролимус в кръвта показват значително увеличение. По този начин, кръвните нива на такролимус трябва да бъдат внимателно наблюдавани, особено когато MMF е оттеглен [41].

Неспецифичното лечение на диария включва почивка и голям прием на течности, за предпочитане със захар и електролити. В най-тежките случаи е необходима интравенозна инфузия на течности и електролити. Опиоидите трябва да се избягват в началото, тъй като диарията може да елиминира токсините и микроорганизмите. Те обаче могат да облекчат в случай на продължителна диария. Специфичното лечение зависи от етиологията. В случай на диария, причинена от имуносупресивен агент, премахването на нарушаващото лекарство обикновено е достатъчно, за да обърне симптомите. Антибактериални (флуорохинолони, ампицилин) или антипаразитни средства (метронидазол) могат да бъдат дадени в очакване на резултатите от културите на изпражненията. Лечение на Clostridium difficile се състои от ванкомицин, даван през устата, 125–500 mg четири пъти дневно в продължение на 7–14 дни. Добавянето на пробиотичния агент Saccharomyces boulardii може да намали риска от рецидив [42]. Холестирамин, 1 g три пъти дневно в продължение на 5 дни, може да свърже токсина и може да се използва в по-леки случаи.

Нарушения на дебелото черво

Псевдообструкцията е потенциално опасно състояние със симптоми, признаци и рентгенологичен вид на остра обструкция на дебелото черво, но без никаква установима причина. Лечението е консервативно с назогастрална декомпресия и неостигмин [50].

Съобщава се за серия от 14 пациенти с трансплантация, които са развили възпалително заболяване на червата въпреки имуносупресията. От тях девет развиха улцерозен колит и пет болест на Crohn. Седем пациенти с улцерозен колит остават в ремисия, но двама пациенти се нуждаят от колектомия. Пациентите с болестта на Crohn продължават да имат пристъпи въпреки лечението [51].

При трансплантирани пациенти с коремна болка, храносмилателно кървене, загуба на тегло и необяснима треска трябва да се има предвид възможността за чревна туберкулоза. Неясният характер на симптомите и рентгенографското представяне на това заболяване, което често имитира много други състояния, могат да доведат до големи трудности при диагностицирането му. Всички нива на стомашно-чревния тракт могат да бъдат включени. Ендоскопските находки, най-характерни за чревната туберкулоза, са кръгови язви, малки дивертикули и приседнали твърди полипи. Предполагаемата диагноза трябва да бъде потвърдена от наличието на казеиращи грануломи и/или киселинно бързи бацили. Понастоящем се препоръчва полимеразна верижна реакция за оценка на наличието на туберкулозни бацили в тъканни проби, получени чрез ендоскопска биопсия.

Стомашно-чревно злокачествено заболяване

Въпреки че рискът от рак на стомаха не е повишен при трансплантирани пациенти и рискът от рак на ректума е значително намален, рискът от рак на дебелото черво е по-висок, отколкото при общата популация [52]. Особено повишен е рискът от анален карцином, който е около 100 пъти по-чест, отколкото при общата популация [53].

Лимфопролиферативните нарушения могат да включват стомашно-чревния тракт при до 10% от реципиентите. Диагнозата обикновено е трудна. Болестта често се предвещава от кръвоизлив или от остър корем от перфорация или запушване [10]. Както беше посочено по-горе, определена форма на лимфом е MALT лимфом, който е свързан с H. pylori инфекция в стомашната локализация и до Campylobacter jejuni в тънките черва. MALT лимфомът може да реагира в по-леки случаи на намаляване на имуносупресията и/или на специфични антибиотици срещу H. pylori [28, 54, 55].

Благодарности

Това проучване бе подкрепено с грант „Проект Гломерулонефрит“ в памет на Пипо Нелия.

Конфликт на интереси

CP е външен консултант на Novartis Pharma, Италия.