Д-р Оливър Дж Райдър

структурни

Център за клинични изследвания на магнитния резонанс на Университета в Оксфорд

Ниво 0, болница Джон Радклиф

Oxford OX3 9DU (Великобритания)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Затлъстяването само по себе си е признат рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания, оказващи независими неблагоприятни ефекти върху сърдечно-съдовата система. Въпреки тази добре документирана връзка, механизмите, чрез които затлъстяването модулира сърдечно-съдовия риск, не са добре разбрани. Затлъстяването е свързано с голямо разнообразие от сърдечни промени, от субклинична диастолна дисфункция до краен стадий на систолна сърдечна недостатъчност. В допълнение, затлъстяването причинява промени в сърдечния метаболизъм, които правят производството и използването на АТФ по-малко ефективни, което води до функционални последици, свързани с повишената честота на сърдечна недостатъчност в тази популация. Този преглед се фокусира върху сърдечно-съдовото структурно и метаболитно ремоделиране, което се случва при затлъстяване със и без съпътстващи заболявания и потенциалните връзки с повишената смъртност в тази популация.

Въведение

Затлъстяването е свързано с повишена сърдечно-съдова смъртност, а още по-голям риск е свързан, когато ИТМ надвишава 35 kg/m 2 [1]. Структурните и функционални промени в сърдечно-съдовата система при затлъстяване включват камерна хипертрофия, диастолна дисфункция и скованост на аортата [2,3]. Докато хипертрофията на лявата камера [4,5] и диастолната дисфункция [6] са свързани със смъртността от всички причини, нарушената аортна еластична функция е свързана със сърдечно-съдови събития при здрави и болни популации [7]. Следователно е вероятно неблагоприятните сърдечно-съдови резултати при затлъстяването да се появят, поне отчасти, в резултат на дългосрочните сърдечно-съдови последствия от повишеното телесно тегло.

Този преглед ще се фокусира върху неблагоприятните ефекти на затлъстяването и излишното затлъстяване върху сърдечно-съдовата система [2,8]. Те включват спектър от промени, вариращи от хипердинамична циркулация и субклинични промени в сърдечната структура [9] до явна сърдечна недостатъчност [10].

Левокамерно геометрично ремоделиране при затлъстяване

Както сърдечният обем, така и общият обем на кръвта са повишени при затлъстяване, което води до хронично претоварване на обема. Въпреки че ранните проучвания съобщават за връзка с ексцентрично левокамерно (LV) ремоделиране [2,8], сега е очевидно, че както размерът на кухината на LV, така и дебелината на стените са увеличени при затлъстяване. В традиционния модел хипертрофичният отговор на вентрикула е вторичен за повишен стрес на стената от дилатация на кухината и повишено налягане на пълнене [11,12]. Въпреки че това обяснява ексцентричния хипертрофичен модел, последните проучвания съобщават за концентрична хипертрофия при затлъстяване без съпътстващи заболявания [13,14], което противоречи на по-ранни проучвания. Напредъкът в разбирането на сърдечно-съдовите ефекти на адипокините предлага алтернативен сценарий, при който хипертрофичният отговор възниква независимо от дилатационния отговор.

Непропорционалната степен на концентрично LV ремоделиране при затлъстяване [15,16] може да се отнася до повишени нива на лептин [17]. Изоформите на лептиновия рецептор се експресират в миокарда [18] и лептинът индуцира хипертрофия в културата на кардиомиоцитите [19,20,21]. Този ефект се проявява дори при липса на напрежение на стената, което предполага директен молекулярен механизъм [22]. Хипертрофичните ефекти на лептина включват няколко сигнални каскади, включително JAK/STAT, MAPK, протеин киназа С и Rho/ROCK-зависими кинази [23,24,25], докато хиперлептинемията също е свързана с хипертрофия на ЛН при тежко затлъстяване при хора [26] . Хиперинсулинемията, в резултат на инсулинова резистентност, е друг потенциален кандидат за камерна хипертрофична реакция, наблюдавана при затлъстелите популации, а самата хиперинсулинемия е свързана с камерна хипертрофия при затлъстяване директно чрез свързването на инсулин с миокарден инсулиноподобен растежен фактор 1 рецептори които се намират в изобилие в миокарда [27].

Едно от обясненията за различните модели на докладвана хипертрофия на ЛН може да бъде, че са използвани множество начини за изобразяване. Повечето ранни проучвания използват 2D ехокардиография, при която качеството на изображението при затлъстяване може да бъде ограничено от лоши акустични прозорци. Ехокардиографията също е ограничена от необходимостта от геометрични предположения за извеждане на 3D параметри (т.е. LV маса и LV краен диастоличен обем) от 2D набор от данни. Тези ограничения се преодоляват чрез изображения на сърдечно-съдов магнитен резонанс (CMR) [15,16]. Всички CMR проучвания при затлъстяване до момента съобщават както за концентричен, така и за ексцентричен елемент на хипертрофия в съответствие със смесен хемодинамичен (хронично обемно претоварване) и метаболитен (адипокин) медииран отговор.

Специфични за пола ефекти на затлъстяването върху ремоделирането на ЛН

Сърдечно-съдовата смъртност при затлъстяване при жените е повишена в по-малка степен, отколкото при мъжете, дори когато е коригирана за объркващи фактори [28,29]. Това предполага очевиден парадокс, тъй като затлъстелите мъже имат по-малко мастна маса от затлъстелите жени и въпреки това имат по-висока смъртност [30], което предполага, че специфичните за пола сърдечни адаптации предразполагат мъжете към излишен сърдечно-съдов риск. Едно от обясненията може да бъде, че при отсъствието на традиционни сърдечно-съдови рискови фактори затлъстелите мъже проявяват по-голяма концентрична хипертрофична реакция, отколкото жените, при които се наблюдава смесен ексцентричен и хипертрофичен отговор [31]. Концентричната хипертрофия е по-силно предсказваща за сърдечно-съдовата смъртност, отколкото ексцентричната хипертрофия [32,33,34], предоставяйки възможно обяснение за разликите в смъртността при затлъстяване, специфични за пола.

Функция на лявата камера

Систолна функция

Въпреки че има ясна връзка между затлъстяването и сърдечната недостатъчност на популационно ниво [10], по-голямата част от по-малките кохортни проучвания съобщават, че затлъстяването има малък или никакъв ефект върху глобалните показатели на систолната функция, като фракция на изтласкване на ЛН [35]. Това предполага, че въпреки че някои индивиди са податливи на развитие на затлъстяване кардиомиопатия и сърдечна недостатъчност, това не е универсално явление. Докато свързаните със затлъстяването сърдечни промени, като хипертрофия на ЛН, уголемяване на лявото предсърдие (LA) [36] и субклинично увреждане на систолната и диастоличната функция на ЛК [37], могат да предшестват развитието на явна систолна недостатъчност, изследвания върху хора, които разчитат на данните за напречното сечение и не надлъжните последващи проучвания не са установили причинно-следствена връзка. Общоприето е обаче, че по-голямата продължителност на затлъстяването е свързана с развитието на явна систолна дисфункция на ЛН [38].

Парадоксът на затлъстяването

Въпреки че е основен рисков фактор за развитието на застойна сърдечна недостатъчност, затлъстяването е свързано с по-добра преживяемост при пациенти с установена сърдечна недостатъчност [39,40]. Механизмите за това явление, наречено парадокс на затлъстяването, не са добре разбрани. Сега обаче има някои доказателства, че субектите със застойна сърдечна недостатъчност са намалили масата на епикардната мазнина в сравнение с нормалните контроли, съответстващи на ИТМ [41], и тъй като затлъстяването е свързано с повишена маса на епикардната мастна тъкан, може да има някои „защитни“ адаптации, които се появяват при затлъстяване, за да обяснят парадокса.

Диастолна функция

Асимптоматичната диастолна дисфункция е свързана с развитието на сърдечна недостатъчност [42,43]. Затлъстяването, както с, така и без допълнителни съпътстващи заболявания, е свързано с диастолна дисфункция, използвайки широк спектър от неинвазивни образни методи [44,45,46]. Въпреки това, механизмите на диастолната дисфункция при затлъстяване са разбрани само частично [47]. Релаксацията на миокарда се определя от комбинация както от активни процеси (включително калциевата хомеостаза и енергията на миокарда) [48], така и от пасивните процеси, свързани с физическите свойства на лявата камера (присъща механична твърдост, определена от дебелината на стената и геометрията на камерата) [49] . Вероятно диастоличната дисфункция при затлъстяване е резултат както от пасивни, така и от активни механизми, включително хипертрофия на ЛН и увреждане на енергията на миокарда с високо съдържание на фосфати [50,51,52,53]. Връзката между намалената енергичност на миокарда и диастолната дисфункция е показана в множество проучвания [48,54]. Това е в съответствие с концепцията, че нарушението на високоенергийния метаболизъм на фосфатите първоначално влияе върху способността на саркоплазматичната ретикуларна Ca 2+ ATPase (SERCA), енергийно най-взискателната от всички ензими, участващи в съкратителната функция [55], да понижава цитозолната Ca 2+ и по този начин нарушава диастолната функция.

Най-вероятният механизъм за нарушена енергетика в покой при затлъстяване е изчерпването на общия креатинов пул, пропорционално на загубата на фосфокреатин, както се случва при много други форми на хипертрофия [56]. Повишените нива на свободни мастни киселини увеличават разединяването на митохондриите чрез насърчаване на експресията на разединяващия протеин 3 на миокарда (UCP3) [57]. Това предполага, че намалените нива на високоенергийни фосфати, причинени от повишено разединяване на митохондриите в резултат на повишени нива на свободни мастни киселини, могат да доведат до диастолна дисфункция.

Сърдечен енергиен метаболизъм при затлъстяване

АТФ е единственият непосредствен източник на енергия за сърцето за механична функция и тъй като и систолата, и диастолата са активни процеси [58,59], сърдечното търсене на АТФ е много голямо. За да поддържа това търсене на непрекъснато и ефективно свиване и отпускане, сърцето трябва да произвежда около 20 пъти собственото си тегло в АТФ на ден [56]. Всяко отслабване на производството, трансфера или употребата на АТФ може да наруши сърдечната функция [60]. Сърдечният метаболизъм и производството на АТФ са ненормални при затлъстяване и са кандидат механизми за обяснение на повишената честота на сърдечна недостатъчност при тази популация [10].

Променен избор на миокарден субстрат при затлъстяване

Изборът на сърдечен субстрат е основна стъпка в метаболизма на миокарда. В нормалното сърце в състояние на покой, на гладно, по-голямата част (60-90%) [61] от ацетил КоА, което влиза в цикъла на Кребс, се получава от β-окисление на свободни мастни киселини [62], а останалите 10-40 % ацетил КоА, идващ от окисляването на пирувата, от своя страна произтичащ от гликолиза или окисление на лактат [63]. Сърцето е силно гъвкаво при избора на субстрат в зависимост от преобладаващите метаболитни условия [64,65].

Сърцето е изключително ефикасен чистач на циркулиращи неестерифицирани свободни мастни киселини (до 40% екстракционна фракция) [66], а скоростта на усвояване на мастни киселини от сърцето се определя главно от плазмената им концентрация [67]. Затлъстяването е свързано с високи нива на циркулираща свободна мастна киселина [68] и проучвания при хора [69] и животни [51,70] показват повишено окисление на свободните мастни киселини и промяна в използването на субстрата към метаболизма на свободните мастни киселини.

Важността на увеличаването на метаболизма на мастните киселини е, че редокс състоянието на митохондриите и следователно свободната енергия на хидролиза на АТФ се влияе от окисления субстрат. Въпреки че окисляването на мастни киселини има висока потенциална енергия, това не води до по-голяма редокс сила на митохондриите. Причините за това се крият в архитектурата на метаболизма на мастните киселини чрез β-окисление и промените в митохондриалните мембранни разединяващи протеини в отговор на постоянно повишени свободни мастни киселини. Само 50% от редуциращите еквиваленти, получени в процеса на β-окисление, са в състояние да отдават електрони в комплекс I на електронно-транспортната верига, докато останалата половина се дарява от FADH2 на мястото на флавопротеина, по-нататък „надолу по веригата“ в комплекс II [71 ]. Това води до намален добив на АТФ и загуба на митохондриална ефективност. Редокс обхватът на дихателната верига намалява по време на метаболизма на мазнините, тъй като Q двойката намалява. Това намалява потенциалната разлика между матричното и междумитохондриалното мембранно пространство и следователно ∆G'ATP.

Повишените свободни мастни киселини също увеличават експресията на разединяващите протеини [72], които намаляват митохондриалната ефективност [73], като позволяват преминаването на протони в матрицата по пътища, които не генерират АТФ. В рамките на перфузираното сърце по-високите концентрации на свободни мастни киселини увеличават разходите за кислород за една и съща работа с между 25% и 48% в сравнение с инфузията на глюкоза и инсулин [74]. Тази загуба на миокардна ефективност се дължи на намаляването на свързването на митохондриалната електронна транспортна верига и повишената потребност от стехиометричен кислород за окисляване на мазнините [75]. Като такъв, вредният подбор на субстрат може да бъде характеристика на свързаната със затлъстяването кардиомиопатия, както е при други миокардни заболявания, като тясно свързва енергийните показатели и смъртността [56,75].

Ролята на липазите в липотоксичността

Изглежда, че липазите имат много потенциални роли в развитието на миокардната стеатоза. Вътреклетъчното натрупване на липиди (стеатоза) и произтичащата от това липотоксичност са ключови характеристики на няколко кардиомиопатии. При физиологични условия медиираната от липопротеин липаза (LpL) липолиза на богати на триглицериди частици представлява ключов път на доставяне на субстрат на мастна киселина до сърцето, а ограниченото от кардиомиоцитите делеция на LpL води до нарушена сърдечна контрактилна функция и периваскуларна фиброза въпреки компенсаторното увеличение. при окисляване на глюкозата [76]. За разлика от тях, делецията на зародишна линия на триглицеридната липаза в мастната тъкан (модел с намален оборот на липидния пул на миокарда, а не поглъщане) води до драстично натрупване на сърдечни липиди, контрактилна дисфункция и преждевременна смърт [77]. Взети заедно, тези проучвания подкрепят хипотезата, че увеличеното доставяне на липиди на миокарда, усвояването или намаляването на оборота може да наруши сърдечната контрактилна функция и да промени сърдечния метаболизъм.

Митохондриален метаболизъм и липотоксичност при затлъстяване

Сърдечните митохондрии съдържат ДНК геном, който кодира някои от протеините, необходими за електронно-транспортните комплекси I, III, IV и V [78]. При затлъстяване настъпват промени както в ядрената, така и в митохондриалната транскрипция и са свързани с промени в сърдечния метаболизъм [50]. Рецепторите, активирани с пролифератор на пероксизома (PPAR), са ключови регулатори на транскрипцията на ядрен ген за окисление на миокардната митохондриална мастна киселина. [79] PPARα се експресира в миокарда [80] и е основният транскрипционен регулатор на метаболизма на мазнините в тъканите с най-високи нива на окисление на мастните киселини [81]. Сърдечното активиране на PPARα увеличава експресията на няколко гена, участващи в метаболизма на мастните киселини, включително i) сърдечно поемане на миоцелуларни мастни киселини (FATP, FAT/CD36, FABP, ACS [82,83,84]) ii) поемане на митохондриални мастни киселини чрез CPT I [85] и iii) β-окисляване на митохондриални и пероксизомни мастни киселини чрез MCAD, LCAD, VLCAD и ACO [85].

При затлъстяване и при инсулинова резистентност сърцето първоначално се адаптира към повишаване на нивата на циркулиращите мастни киселини чрез увеличаване на PPARα, което води до компенсаторно увеличаване на усвояването на мастните киселини в миокарда и β-окислението [86], което ограничава извънматочното натрупване на сърдечни липиди. Въпреки тези първоначални адаптивни/защитни механизми, затлъстяването е свързано със сърдечна липотоксичност [87]. Инхибирането на мастната киселина на метаболизма на глюкозата в миокарда изглежда е един от важните фактори, допринасящи за това [88,89]. Излагането на сърцето на високи нива на мастни киселини може да причини натрупване на липиди в кардиомиоцитите, което увеличава вътреклетъчния пул на дълговерижните мастни ацил-КоА. Това осигурява субстрат на мастна киселина за неоксидативни процеси, включително синтез на триацилглицерол, диацилглицерол и керамид, които от своя страна водят до клетъчна дисфункция, инсулинова резистентност и апоптоза. Връзката между натрупването на липиди и кардиомиопатията е допълнително установена чрез трансгенни модели на мишки, при които или скоростта на усвояване на липидите, или естерифицирането на мастни киселини от сърцето или митохондриалната способност за окисляване на мастни киселини е намалена [87,90].

Въпреки че натрупването на липиди може да причини сърдечна дисфункция, натрупването на триглицериди може да не е напълно дезадаптивно. Понастоящем има доказателства, които предполагат, че натрупването на триглицериди в сърцето ограничава синтеза на керамид и диацилглицерол, осигурявайки защитен механизъм срещу липотоксичност [91]. Независимо дали ектопичното отлагане на липиди е дезадаптивен или защитен процес, има сериозни доказателства, че миокардната стеатоза насърчава развитието на инсулинова резистентност, сърдечна хипертрофия, нарушена сърдечна функция, индуцирана от мастни киселини апоптоза и интерстициална фиброза [92].

Затлъстяването и аортата

При липса на традиционни сърдечно-съдови рискови фактори, затлъстяването е свързано с повишена скорост на аортната пулсова вълна [93], което е неинвазивна клинична мярка за скованост на аортата и независимо предсказва сърдечно-съдовата смъртност. Затлъстяването е свързано с предимно дистален модел на скованост на аортата. Причините за това не са известни, но промените в разтегливостта на аортата при затлъстяване се дължат на фактори, които не присъстват при хипертония, включително хиперлептинемия [94], външна физическа компресия от мастна тъкан [95], повишени циркулаторни възпалителни цитокини [96] и повишени нива на свободни мастни киселини [97,98]. Затлъстелите лица имат излишна коремна висцерална мастна тъкан, която е по-добър предиктор за сърдечно-съдови и метаболитни рискове, отколкото общата телесна мазнина самостоятелно и също е свързана с променена съдова функция [3].

Ефектите от отслабването

Затлъстяването се свързва със смъртността, въпреки че все повече доказателства сочат, че загубата на тегло намалява този риск [99]. Има обаче много малко информация за сърдечно-съдовите ефекти от загубата на тегло при лица със затлъстяване, които нямат други идентифицируеми сърдечно-съдови рискови фактори.

По принцип има два основни метода за отслабване: диетична намеса и бариатрична хирургия. Загубата на тегло, предизвикана от операция, води до по-ефективно управление на теглото, отколкото загубата на тегло при хранене [100], и намалява дългосрочната смъртност [99]. Глобалното използване на бариатричната хирургия бързо се увеличава.

Независимо от метода, загубата на тегло има благоприятен ефект върху сърдечната геометрия, с намалена вентрикуларна маса и размер на кухината още 3 месеца след бариатрична хирургия [46,101]. Многобройни проучвания показват подобрения в диастолната функция при възрастни и възрастни популации [102,103,104]. Освен това загубата на тегло подобрява аортната еластична функция [93,105] и високоенергийния метаболизъм на фосфатите [106].

Заключение

Затлъстяването само по себе си, при липса на традиционни рискови фактори, се свързва с циркулаторни, хормонални и суб-остри възпалителни промени, които заедно произвеждат последователност от промени в сърдечно-съдовата система, проявяващи се като камерна хипертрофия, дилатация на кухината, диастолна дисфункция, намалена аортна еластична функция, променен миокарден метаболизъм и намалена енергичност на миокарда, като всички те са независими предиктори за бъдещи сърдечно-съдови събития и смъртност. Значителната загуба на тегло, независимо от режима, е свързана с частично разрешаване на тези адаптивни промени. Вероятно структурните и функционални промени в сърдечно-съдовата система са поне частично отговорни за намалената смъртност, наблюдавана при загуба на тегло.